[发明专利]具有聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制活性的二氢吡啶并二氮杂萘酮化合物及其用途

说明书

本发明提供了作为PARP抑制剂的新的式I的二氢吡啶并二氮杂萘酮化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和代谢物，其制备，以及这些化合物用于治疗DNA修复失调疾病和其他病症如癌症的用途。本发明提供了治疗中风、心肌梗塞、神经变性疾病、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌和黑色素瘤的治疗方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年2月25日提交的美国专利申请号US62463609的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。

技术领域

本发明涉及作为PARP抑制剂的新的二氢吡啶并二氮杂萘酮化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和代谢物，其制备，以及这些化合物用于治疗DNA修复失调疾病和病症如癌症的用途。

背景技术

DNA在每个细胞周期中被损伤数千次，并且必须修复损伤。BRCA1、BRCA2和PALB2是通过无错型同源重组修复或HRR途径修复双链DNA断裂的重要蛋白质。当任一蛋白质的基因发生突变时，这种变化可能导致DNA修复错误，最终可能导致乳腺癌。当一次受到足够的伤害时，变化的基因可导致细胞死亡。

PARP1是一种修复单链断裂(DNA中的“缺口”)很重要的蛋白质。如果这些缺口在DNA被复制之前一直未修复(其必然在细胞分裂之前)，那么复制本身就会导致双链断裂形成。

抑制PARP1的药物会以这种方式导致多个双链断裂，并且在具有BRCA1、BRCA2或PALB2突变的肿瘤中，这些双链断裂不能被有效修复，导致细胞死亡。不像癌细胞那样经常复制其DNA，并且缺乏任何突变BRCA1或BRCA2的正常细胞仍然具有同源修复操作，这使得它们能够在抑制PARP后存活。

一些缺乏肿瘤抑制因子PTEN或氧含量低的癌细胞(例如在快速生长的肿瘤中)可能对PARP抑制剂敏感。

发明内容

本发明的一个方面提供式I的化合物：

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或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，其中R₁、R₂、R₃、Y₁、Y₂、W₁、W₂、X₁和X₂独立地选自H、氘和F，条件是R₁、R₂、R₃、Y₁、Y₂、W₁、W₂、X₁和X₂含有至少一个氘；并且其中A₁、A₂和A₃独立地选自N和CH。在一些实施方案中，X₁为F。在其他实施方案中，X₂为F。在一些实施方案中，X₁和X₂均为F。在其他实施方案中，A₁为N，A₂为CH，且A₃为N。在一些实施方案中，Y₁为氘。在其他实施方案中，-CR₁R₂R₃为-CD₃。在一些实施方案中，Y₂为氘。

本发明的另一个方面提供式II的化合物：