[发明专利]4-嘧啶磺酰胺衍生物的结晶形式

说明书

本发明涉及一种{5‑(4‑溴‑苯基)‑6‑[2‑(5‑溴‑嘧啶‑2‑基氧基)‑乙氧基]‑嘧啶‑4‑基}‑磺酰胺的新颖结晶形式、其制备方法、包含该结晶形式的医药组合物、自此结晶形式制备的医药组合物及其等作为内皮素受体拮抗剂的用途。其亦涉及{5‑(4‑溴‑苯基)‑6‑[2‑(5‑溴‑嘧啶‑2‑基氧基)‑乙氧基]‑嘧啶‑4‑基}‑磺酰胺单独或与其他活性成分或治疗剂组合的新颖用途。

【技术领域】

本发明涉及一种{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺(后文亦称为“化合物(COMPOUND)”)的新颖结晶形式、其制备方法、包含该结晶形式的医药组合物、自此结晶形式制备的医药组合物及其等作为内皮素受体抑制剂及内皮素受体拮抗剂的用途。其亦涉及该化合物单独或与其他活性成分或治疗剂组合用于治疗特定疾病或病症的用途。

【背景技术】

爱普替坦(Aprocitentan){5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺具有式I

爱普替坦(亦称为ACT-132577)为一种内皮素受体抑制剂且适用作内皮素受体拮抗剂。式I化合物为先前在WO 02/053557中所一般性揭示的结构家族的成员。特定言之，虽然式I化合物显示内皮素受体拮抗剂活性，但其在活体内呈现与对应烷基化衍生物相比长得多的半衰期及短得多的清除率。这使得式I化合物特别适用于长效医药组合物，如WO2009/024906中所揭示。WO2015/121397中揭示某些与爱普替坦相关的制造方法。

由于其抑制内皮素结合的能力，化合物可用于治疗与归因于内皮素的血管收缩、增殖或炎症增加相关联的内皮素相关疾病。此等内皮素相关疾病的实例为高血压、肺性高血压、冠心病、心功能不全、肾及心肌缺血、肾衰竭、脑缺血、痴呆、偏头痛、蜘蛛网膜下出血、雷诺氏(Raynaud)症候群、指(趾)端溃疡(digital ulcers)及门静脉高压。其等亦可用于治疗或预防慢性肾病(CKD)、糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性血管病变、慢性心脏衰竭及舒张功能障碍。其等可进一步用于治疗或预防动脉粥样硬化、球囊或支架血管成形术后的再狭窄、炎症、胃及十二指肠溃疡、癌症、黑色素瘤、前列腺癌、前列腺肥大、勃起功能障碍、听力丧失、黑朦、慢性支气管炎、哮喘、肺纤维化、革兰氏阴性败血症、休克、镰状细胞贫血、肾小球性肾炎、肾绞痛、青光眼、结缔组织疾病、糖尿病并发症的治疗及预防、血管或心脏手术或器官移植后的并发症、环孢菌素治疗并发症、疼痛、高脂血症以及目前已知与内皮素有关的其他疾病。