[发明专利]具有增强的ADCC的抗CTLA-4抗体增强对疫苗的免疫应答的用途

说明书

本发明提供了使用具有增强的ADCC活性的抗CTLA‑4抗体的变体形式来增强对疫苗的免疫应答的方法。供在本发明中使用的变体抗CTLA‑4抗体包括非岩藻糖基化的伊匹单抗(ipilimumab)。

发明领域

本申请公开了增强对疫苗的免疫应答的方法，具体地是免疫调节性抗体作为疫苗佐剂的用途。

发明背景

疫苗旨在引出对媒介物(agent)(诸如病原体或肿瘤细胞)的免疫应答。然而，疫苗并不总是引出免疫应答。佐剂是连同疫苗一起施用以增强免疫应答的化合物，但其通常增强体液免疫而非细胞免疫，而细胞免疫对癌症疫苗的有效性尤其重要。Ikeda等(2004)Cancer Sci.95:697。已经提出将针对免疫调节性受体的抗体作为疫苗佐剂。参见Keler等(2003)J.Immunol.171:6251；Ponte等(2010)Immunol.130:231；Kwek等(2012)Nat.Rev.Cancer 12:289；WO 2009/100140；WO 2014/089113。还参见临床试验NCT00113984(其使用抗CTLA-4抗体伊匹单抗作为前列腺癌的治疗性疫苗的潜在佐剂)。然而，现有的佐剂并不总是完全有效。

需要具有疫苗佐剂活性改善的药剂。此类改进的佐剂将理想地增强在给定剂量的疫苗下对疫苗的免疫应答的量级，减少实现期望水平的免疫应答所需的疫苗量，和/或增加免疫应答的持续时间。此类药剂将不仅优选地增强体液免疫应答，还增强细胞免疫应答。

发明概述

本发明提供了使用具有增强的ADCC活性的抗CTLA-4抗体来增强对疫苗的免疫应答的方法。本发明的具有增强的ADCC活性的抗CTLA-4抗体连同疫苗(诸如肿瘤疫苗)一起施用。

在一个实施方案中，该具有增强的ADCC活性的抗CTLA-4抗体分别包含SEQ ID NO:3–8的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3序列。在另一实施方案中，该具有增强的ADCC活性的抗CTLA-4抗体分别包含SEQ ID NO:9和10的V_H和V_L序列。在又一实施方案中，该具有增强的ADCC活性的抗CTLA-4抗体包含SEQ ID NO:11或12的HC序列，和SEQ ID NO:13的LC序列。

在可替换的实施方案中，该具有增强的ADCC活性的抗CTLA-4抗体分别包含SEQ IDNO:14–19的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3序列。在另一实施方案中，该具有增强的ADCC活性的抗CTLA-4抗体分别包含SEQ ID NO:20和21的V_H和V_L序列。在又一实施方案中，该具有增强的ADCC活性的抗CTLA-4抗体包含SEQ ID NO:22或23的HC序列，和SEQ IDNO:24的LC序列。

相对于伊匹单抗的ADCC活性来量度增强的ADCC。在多种实施方案中，本发明的抗CTLA-4抗体与伊匹单抗相比，表现出2倍、10倍或更高的ADCC。在一个实施方案中，通过在实施例2中所述的NK92细胞介导的裂解测定来测量ADCC。在一个实施方案中，本发明的具有增强的ADCC的抗CTLA-4抗体在实施例2中所述的测定中表现出比伊匹单抗的EC50低至少2倍的EC50。在另一实施方案中，本发明的具有增强的ADCC的抗CTLA-4抗体在实施例2中所述的测定中表现出比伊匹单抗的EC50低至少10倍的EC50。

在其他实施方案中，本发明的具有增强的ADCC的抗CTLA-4抗体具有减少的岩藻糖基化，或是低岩藻糖基化或非岩藻糖基化的。在又一实施方案中，本发明的具有增强的ADCC的抗CTLA-4抗体包含i)Fc区的一个或多个氨基酸突变以增强FcγR结合，且任选地ii)减少的或消除的岩藻糖基化。