[发明专利]烯酰胺方法

说明书

公开了一种将肟转化为烯酰胺的便利方法。该方法产生烯酰胺而不伴随大量金属废物的产生。烯酰胺是酰胺和胺的有用前体。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年1月31日提交的美国临时申请62/452,608的优先权。US62/452,608的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

公开了使用铁催化剂制备化合物的方法和相关的中间体。

背景技术

富含对映异构体的手性伯胺通常用作外消旋酸的拆分剂，用作不对称合成的手性助剂，以及用作不对称催化的过渡金属催化剂的配体。此外，许多药物含有手性胺部分。制备这种化合物的有效方法是制药工业非常感兴趣的。特别有价值的是允许从前手性或手性起始原料制备对映体过量(ee)或非对映体过量(de)的每种对映体或非对映体的方法。

由于现在市售的大量手性催化剂，可以从N-酰基烯胺(烯酰胺)的催化不对称氢化容易地获得手性胺。通过将前体肟转化为相应的烯酰胺制备对映体富集的胺，其随后通过不对称氢化和脱保护转化为胺，已在WO 99/18065中描述。然而，WO99/18065的肟-烯酰胺转化方法不能广泛应用于各种基材。此外，许多公认的方法需要大量过量的金属试剂来实现转化。例如，Burk等人(J.Org.Chem.,1998,63,6084)报道了通过在3.0当量的乙酸酐和2.0当量铁粉存在下在70℃下加热甲苯中的肟，可以制备烯酰胺，产率为30-80％。然而，该方法不适合大规模生产，因为(a)它产生大量的铁废物，和(b)快速放热反应的引发是不可预测的。在WO2007/115185中公开了使用膦作为还原剂的不同方法。WO 2007/115185的方法是可行的方法，本方法是基于其的改进的方法。

发明内容

本公开内容提供了将肟转化为相应的烯酰胺的有效且方便的方法。该方法适用于烯酰胺的大规模合成，以及烯酰胺、酰胺和它们的衍生物的合成。

在一些实施方案中，提供了将肟转化为烯酰胺的方法。该方法包括在铁试剂存在下使肟与酰基供体和膦接触，所述铁试剂提供10至2000ppm的铁。该反应在将肟转化为烯酰胺的条件下进行。

在一些实施方案中，提供了将酮转化为烯酰胺的方法。该方法包括

(a)首先使酮与羟胺反应，得到肟；和

(b)在提供10至2000ppm铁的铁试剂存在下，使肟与酰基供体和膦反应。

在一些实施方案中，提供了将前手性酮转化为富含对映异构体的手性酰胺的方法。该方法包括：

(a)首先使酮与羟胺反应，得到肟；

(b)第二次使肟与酰基供体和膦在铁试剂存在下反应，所述铁试剂提供10至2000ppm的铁以提供烯酰胺；和

(c)第三步在手性催化剂存在下用氢还原烯酰胺，得到对映体富集的手性酰胺。

在一些实施方案中，提供了将前手性酮转化为富含对映异构体的手性胺的方法。该方法包括：

(a)首先使酮与羟胺反应，得到肟；

(b)第二次使肟与酰基供体和膦在铁试剂存在下反应，所述铁试剂提供10至2000ppm的铁以提供烯酰胺；

(c)第三步在手性催化剂存在下用氢还原烯酰胺，得到对映体富集的手性酰胺；和

(d)第四次将手性酰胺水解成对映体富集的手性胺。

附图说明

图1是在不同量的铁存在下以残余肟乙酸盐百分比对时间小时反映反应速度的图。

图2是在铁、锌、镍和铜存在下以残余肟乙酸盐百分比对时间小时反映反应速度的图。