[发明专利]具有3’UTR缺失的活减毒寨卡病毒、含有所述病毒的疫苗及其用途

说明书

本发明公开了一种寨卡病毒(ZIKV)的活减毒毒株，所述毒株具有病毒基因组的3’非翻译区(3’UTR)的缺失，所述缺失会影响病毒RNA合成和对I型干扰素抑制的敏感性，但不会影响病毒RNA翻译。本发明还公开了这些活减毒ZIKV毒株在制备ZIKV疫苗并提供针对ZIKV感染和先天性ZIKV综合征的免疫保护中的用途，特别是在妊娠女性中。

关于联邦资助的研究或开发的声明

本发明由NIH授予号AI120942资助。

相关申请

本PCT申请要求2017年2月14日提交的美国临时申请号62/458,839的优先权，所述临时申请的内容以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及寨卡病毒(ZIKV)的活减毒毒株和包含此毒株的疫苗组合物的开发。毒株和包含所述毒株的疫苗可用于人和动物中，以用于针对ZIKV进行治疗或提供免疫保护，所述ZIKV可引起先天性ZIKV综合征和格林-巴利综合征(Guillan-Barrésyndrome)。本发明具体地公开了防止先天性ZIKV综合征，包括小头畸形的方法。

背景技术

蚊媒ZIKV最近对公共健康造成了全球性威胁。与寨卡病毒(ZIKV)感染相关的最具破坏性的疾病是广泛的先天性畸形(包括小头畸形)，现在统称为先天性ZIKV综合征(参考文献1)。预防先天性ZIKV综合征是减轻家庭和社会流行病负担的最紧迫任务(参考文献2)。具体地说，在疾病流行的国家，没有ZIKV免疫力的孕妇有胎儿感染和先天性缺陷的风险。由于ZIKV也可以通过性传播，因此生活在非疾病流行地区的妇女在接触去过疾病流行国家的男性时也会有风险。

ZIKV主要通过感染的物种伊蚊的叮咬传播给人们。ZIKV的最常见症状为发烧、皮疹、关节疼痛和结膜炎。这种病通常是轻微的，在被感染的蚊子叮咬后2至7天出现症状，并持续数天至一周。然而，有报道称，妊娠期间感染ZIKV的母亲的婴儿具有先天性ZIKV综合征，例如严重的出生缺陷，尤其是小头畸形，以及其他不良妊娠结局。在疑似ZIKV感染的患者中也报道了格林-巴利综合征(GBS)的病例。GBS是一种罕见的疾病，其中一个人的自身免疫系统损害神经细胞，从而导致肌肉无力，有时是麻痹。这些症状可在任何地方持续数周至数月，虽然一些人具有永久性损害，在极少数情况下，GBS可导致死亡。

ZIKV为黄病毒(Flavivirus)属(在黄病毒科中)的成员，所述黄病毒属还包括其他重要的人病原体，例如黄热病病毒(YFV)、西尼罗病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱媒脑炎病毒(TBEV)和登革病毒(DENV)。与黄病毒属的其他成员一样，寨卡含有编码多蛋白的正单链基因组RNA，所述多蛋白被加工成三种结构蛋白(衣壳[C]蛋白、前膜(premembrane)[prM]蛋白和包膜[E]蛋白)和七种非结构蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)。结构蛋白形成病毒粒子，而非结构蛋白参与病毒RNA合成、病毒粒子组装和免疫应答的逃避。

已开发了用于黄病毒的灭活疫苗和活减毒疫苗，包括YFV、JEV、TBEV和DENV(参考文献3)。ZIKV疫苗开发取得了迅速和有前途的进展(参考文献4和5)。灭活ZIKV疫苗和亚单位疫苗(表达病毒prM/E蛋白)已在小鼠和非人灵长类动物中显示出功效(参考文献6-8)。成功的疫苗需要在免疫原性与安全性之间取得良好的平衡。活减毒疫苗通常提供快速和持久的免疫力，但有时要降低安全性；而灭活疫苗和亚单位疫苗以降低免疫原性为代价提供增强的安全性，并且通常需要多次剂量和定期的加强剂。

本发明解决了对新型ZIKV疫苗的需求问题，所述新型ZIKV疫苗服务于高危人群以便针对由ZIKV引发的感染进行治疗和/或提供免疫保护，并且预防先天性ZIKV综合征，尤其是小头畸形。

发明内容

本发明总体上涉及活减毒寨卡病毒(ZIKV)毒株，所述毒株包含ZIKV基因组的3’非翻译区(3’UTR)的缺失。