[发明专利]8-苯基异喹啉及其医药组合物用于治疗肠易激综合征

说明书

一系列的8‑苯基‑异喹啉衍生物（I）对5‑HT₇受体（5HT₇R）展示出高的结合亲和力，并且在通过腹腔注射（i.p.）或通过灌胃给药（p.o.）的肠易激综合症（IBS）的两种动物模型中显示出潜在的镇痛活性。这些5‑HT₇受体拮抗剂是一类用于治疗IBS的新型治疗剂。

技术领域

本发明是关于用于治疗肠易激综合征(IBS)的一系列8-苯基异喹啉衍生物。

背景技术

5-HT₇受体(5-HT₇R)是5-HT受体家族的14个亚型中的最新成员。其广泛分布于中枢神经系统(CNS)(在下视丘、视丘、海马回、及皮质中含量最丰富)以及周边器官(例如脾、肾、肠、心脏及冠状动脉)中，这意味着其在各种生理功能及病理过程中具有作用。5-HT₇R与腺苷酸环化酶正向偶合，且与其他5-HT受体亚型具有低的序列同源性(低于40％)。基于使用选择性5-HT₇R配体及敲除(knock-out)小鼠模型进行的研究，5-HT₇R参与昼夜节律调节、体温调节、睡眠障碍、情感疾患、疼痛、学习及记忆。因此，5-HT₇R配体是治疗各种5-HT₇R相关疾病及失调的潜在治疗剂。5-HT₇R拮抗剂可能是抑郁、焦虑、精神分裂症、及失智症的有效治疗剂，而5-HT₇R激动剂可能是疼痛及疼痛症状(特别是神经性病变疼痛及发炎性疼痛)的潜在治疗剂。

此外，5-HT₇R也是偏头痛(WO2009029439A1)、高血压、各种黏膜发炎(WO2012058769A1)(诸如肠易激综合征)、及尿失禁的潜在药物标靶，其分别透过对中枢及周边血管以及肠、结肠、及膀胱组织的有效平滑肌松弛作用。几种治疗剂(诸如三环抗郁剂、典型和非典型抗精神病药物及一些5-HT₂受体拮抗剂)被发现对5-HT₇R表现出中度至高度的亲和力。

考虑到5-HT₇R配体的多种治疗潜力，已经有许多努力集中在选择性5-HT₇R激动剂及拮抗剂的发现和开发上。不同结构类型的5-HT₇R配体已被报导，包括5-HT₇R激动剂(诸如AS-19、LP-44、LP-12、LP-211、及E-55888)以及5-HT₇R拮抗剂(诸如SB-258719、SB-269970、SB-656104、DR-4004及JNJ-18038683)。尽管有许多的努力，但仍然需要进一步开发具有适当物理化学和药物动力学性质的新型5-HT₇R配体作为用于治疗5-HT₇R相关疾病及失调的潜在治疗剂。

肠易激综合征(IBS)主要特征为在没有可识别的器官原因或外观损伤的情况下，与排便习惯改变相关的复发性腹痛。在亚洲和西方国家的肠胃科门诊病人中，约有10至15％与IBS有关。严重的腹痛是IBS的临床特征，其是最可能导致医疗咨询的症状。IBS的亚型包括以腹泻为主的IBS-D、以便秘为主的IBS-C、或交替的IBS-A。IBS病症的发展被认为与脑肠轴(brain-gut axis)紊乱有关；然而，发病机制仍然知之甚少。