[发明专利]拉莫三嗪悬浮剂剂型

说明书

本发明涉及用于拉莫三嗪及其药学上可接受的盐的口服悬浮剂剂型的稳定的即用型粉末，和制备这种组合物的方法。用于拉莫三嗪的口服悬浮剂剂型的液体和粉末以前仅作为临时制剂已知。本发明涉及用于拉莫三嗪的口服悬浮剂剂型的液体和粉末的制备，其具有改进的物理化学性质，从而满足所期望的技术属性。所制备的剂型可用于在吞咽片剂方面有困难的患者，并为医生提供更多的对剂量进行调整的选择性。

技术领域

本发明涉及悬浮剂形式和用于重构的悬浮剂粉末形式的药物组合物，其包含拉莫三嗪。本发明还涉及制备这种组合物的方法。

背景技术

抗惊厥药物，特别是来自苯基三嗪类的药物在临床上广泛用作治疗癫痫、双相情感障碍、部分发作、原发性和继发性强直-阵挛性发作以及与伦-加综合征(Lennox-Gastautsyndrome)相关的癫痫发作的药物。

拉莫三嗪是苯基三嗪类的主要抗癫痫药物。它以片剂、可咀嚼/可分散片剂、口腔崩解片剂和缓释片剂的形式在美国以商品名销售。市售的拉莫三嗪固体剂型被指示用于治疗癫痫和双相情感障碍。

然而，许多患者，特别是老年人和儿科患者，在吞咽或咀嚼片剂剂型时会遇到困难。这导致通常的操作是将片剂粉碎以形成粉末并将粉末与Ora-sweet和/或Ora-Plus组合以在给药前制备成悬浮剂。这种临时制剂引起了对这种做法的担忧，因为它们容易导致不准确的剂量和污染以及对患者的伤害。

一直需要用于悬浮剂组合物的液体形式或粉末形式的药物，其适于口服给药，同时在口服给药后保持药物和/或其活性代谢物的合适的生物利用度。因此，本发明旨在通过提供包含拉莫三嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物来解决这些问题，所述药物组合物适于以口服悬浮剂用液体或粉末的形式口服给药。

拉莫三嗪是具有低溶解度和高渗透性的BCS II类分子。口服给药与所需药理作用的延迟发生相关，因为拉莫三嗪难溶于水，这导致药物在包括生物流体(如胃肠液)在内的水性介质中溶出率低。由于药物在例如苦味以及保持药物在悬浮剂剂型中的化学稳定性方面存在问题，因此将拉莫三嗪配制成悬浮剂剂型也是困难的。此外，配制的悬浮剂应具有所期望的技术属性，如可倾倒性、粘度、溶出度、稳定性、再悬浮性和再分散性，从而符合世界各地健康和医药监管机构的严格要求和规定，尤其是USFDA、EMEA、加拿大卫生部、MHRA和TGA。

在详尽的科学实验和测试之后，本发明人惊奇地发现，可以开发具有改善的物理和化学性质的拉莫三嗪的口服悬浮剂剂型，其具有所期望的技术属性，供具有吞咽片剂困难的患者使用。

发明目的和内容

本发明的主要目的是提供稳定的药物组合物及其制备方法，所述组合物包含抗惊厥药物和一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。

本发明的另一个目的是提供一种悬浮剂形式的稳定的药物组合物及其制备方法，所述组合物包含拉莫三嗪或其药学上可接受的酯、盐、溶剂化物、多晶型物、对映体或它们的混合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。

本发明的另一个目的是提供悬浮剂形式的口服药物组合物，其包含拉莫三嗪或其药学上可接受的酯、盐、溶剂化物、多晶型物、对映体或它们的混合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体，该赋形剂和/或载体包括增稠剂/粘度剂、抗氧化剂、抗结块剂、消泡剂、pH调节剂、着色剂、甜味剂、调味剂、增溶剂/润湿剂、缓冲剂、稀释剂、防腐剂和稳定剂。

本发明的另一个目的是通过制造方法开发包含拉莫三嗪或其药学上可接受的酯、盐、溶剂化物、多晶型物、对映体或它们的混合物的悬浮剂，该制备方法是一致的并且因此对于工业生产是可行的，同时保持稳定性和与参考制剂的药学等同性。

以下实施方案根据最佳实施模式进一步描述了本发明的目的，然而，所公开的发明不限于下文描述的具体实施方案。