[发明专利]改进的血清白蛋白结合物

说明书

本发明涉及可与血清白蛋白结合的氨基酸序列。特别地，本发明涉及可与血清白蛋白结合的免疫球蛋白单可变结构域，且特别是重链免疫球蛋白单可变结构域。本发明还涉及包含至少一种本文所述的与血清白蛋白结合的免疫球蛋白单可变结构域的蛋白质、多肽和其他构建体、化合物、分子或化学实体。

本发明涉及可与血清白蛋白结合的氨基酸序列。

特别地，本发明涉及可与血清白蛋白结合的免疫球蛋白单可变结构域，特别是重链免疫球蛋白单可变结构域。

如本文所述，本发明提供的免疫球蛋白单可变结构域优选使得它们(至少)可以与人血清白蛋白结合(且特别是特异性结合)。更优选地，如本文进一步所述，这些免疫球蛋白单可变结构域进一步优选使得它们在人血清白蛋白和来自至少一种其他哺乳动物物种的血清白蛋白之间交叉反应(如本文所述)。

本发明还涉及包含至少一种本文所述的与血清白蛋白结合的免疫球蛋白单可变结构域的蛋白质、多肽和其他构建体、化合物、分子或化学实体。

免疫球蛋白单可变结构域通常也通过缩写“ISV”或“ISVD”(本文中可互换使用)在本文中提及。

本文所述的与血清白蛋白结合的免疫球蛋白单可变结构域在本文中也称为“本发明的氨基酸序列”或“本发明的血清白蛋白结合物”。如本文进一步所述，本发明的白蛋白结合物特别地可以是纳米抗体(如本文进一步所述)。

包含至少一种本发明的血清白蛋白结合物的蛋白质、多肽和其他构建体、化合物、分子或化学实体在本文中也称为“本发明的化合物”或“本发明的多肽”。优选地，本发明的化合物是蛋白质或多肽，并且特别地可以是融合蛋白。

基于本文的公开内容，本领域技术人员将清楚本发明的其他方面、实施方案、特征、用途和优点。

在本申请中，免疫球蛋白重链可变结构域中的氨基酸残基/位置将以根据Kabat的编号表示。为方便起见，附图1给出了表格，其列出了本文将具体提及的一些氨基酸位置和根据一些备选编号系统(例如Aho和IMGT。注意：对于本说明书和权利要求，Kabat编号是决定性的，除非另有明确说明；其他编号系统仅供参考)的它们的编号。

关于CDR，如本领域众所周知的，存在多种规则以定义和描述VH或VHH片段的CDR，例如Kabat定义(其基于序列可变性并且是最常用的)和Chothia定义(其基于结构环区域的位置)。例如，参考网站http://www.bioinf.org.uk/abs/。为了本说明书和权利要求的目的，即便根据Kabat也可提及CDR_，但是CDR最优选基于Abm定义(其基于Oxford Molecular的AbM抗体建模软件)而被定义，因为这被认为是Kabat和Chothia定义之间的最优折衷。再次参考网站http://www.bioinf.org.uk/abs/。

因此，在本说明书和权利要求中，所有CDR均根据Abm规则来定义，除非本文另有明确说明。

可以与血清白蛋白结合的ISVD(特别是纳米抗体)及其用途是本领域公知的，例如来自WO 2004/041865、WO 2006/122787、WO 2012/175400、WO 2015/173325和PCT/EP2016/077973，其描述了血清白蛋白结合ISVD及其用于延长治疗化合物、结构部分和实体的血清半衰期(如这些申请中所定义)的用途。例如，WO 2006/122787公开了被称为Alb-8的人源化血清白蛋白结合纳米抗体作为SEQ ID NO:62(参见本文SEQ ID NO:1)。WO 2012/175400公开了被称为Alb-23D的人源化血清白蛋白结合纳米抗体作为SEQ ID NO:6(参见本文SEQ IDNO:2)。Alb-8和Alb-23D的氨基酸序列及其CDR(其对于Alb-8和Alb-23D是相同的)在下表A中分别以SEQ ID NO:1、2和3至8示出。