[发明专利]用于在血液肿瘤中的HDM2-p53相互作用抑制剂的剂量和方案

说明书

本发明涉及HDM2‑p53相互作用抑制剂(S)‑5‑(5‑氯‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑吡啶‑3‑基)‑6‑(4‑氯‑苯基)‑2‑(2,4‑二甲氧基‑嘧啶‑5‑基)‑1‑异丙基‑5,6‑二氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]咪唑‑4‑酮(HDM201)、或其药学上可接受的非共价衍生物，用于治疗患有血液肿瘤的患者，其中按延长的低剂量给药方案给予所述药物。

技术领域

本发明涉及HDM2-p53相互作用抑制剂(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)，用于治疗血液肿瘤，其中按延长的低剂量方案给予所述药物。

背景技术

p53被许多潜在的致瘤过程(包括异常生长信号、DNA损伤、紫外线、和蛋白激酶抑制剂(Millard M等人Curr Pharm Design[当前药物设计]2011；17:536-559))诱导和激活，并调节控制细胞生长停滞、DNA修复、细胞凋亡和血管生成的基因(Bullock AN和FershtAR.Nat Rev Cancer[癌症自然评论]2001；1:68-76；Vogelstein B等人Nature Education[自然教育]2010；3(9):6)。

人类双微体-2(Human Double Minute-2；HDM2)是p53的最重要的调节剂之一。其直接结合至p53，从而抑制其转活化，且随后引导其进行细胞质降解(Zhang Y等人NucleicAcid Res[核酸研究]2010；38:6544-6554)。

p53是人类癌症中最常见的失活蛋白之一，经由TP53基因的直接突变(在约50％的所有人类癌症中发现)(Vogelstein,B等人Nature[自然]2000；408:307-310)或经由抑制性机制(例如HDM2的过表达)(Zhao Y等人BioDiscovery[生物发现]2013；8:4)。

已显示HDM2-p53相互作用的强效选择性抑制剂(亦称为HDM2抑制剂或MDM2抑制剂，例如NVP-HDM201)在临床前细胞及活体内模型中恢复p53功能(Holzer P,等人在AACR2016提供的海报，摘要编号4855)。

针对HDM2抑制剂描述了不同给药方案且在临床研究中对其进行测试。

例如，US 2013/0245089披露治疗患有癌症的患者的方法，其是借由向患者给予约800mg/天至约3000mg/天的量的4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸持续28天治疗周期的至多约7天(在第1-7天)的给予期、然后约21天至约23天的停药期来实施。

B.Higgins等人的Clinical Cancer Research中的论文(2014年5月)披露28天周期时间表，其中每周一次给予RG7388，三次之后停药13天(28天周期时间表)，或其中在28天时间表的连续5天给予药物。

HDM2抑制剂的其他给药方案披露在WO 2015/198266中。

HDM2抑制剂HDM201，即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，以及制备它的方法披露于例如WO 2013/111105中。

发明内容

HDM2抑制剂药物研发中的目标之一是发现确保疗效且同时降低不良事件的发生风险的给予一个剂量的给药方案。

已惊人地发现，一种给药方案特别可用于用HDM2抑制剂HDM201治疗血液肿瘤。