[发明专利]结晶药物产品的制备

说明书

本发明涉及N‑((S)‑1‑(3‑(3‑氯‑4‑氰基苯基)‑1H‑吡唑‑1‑基)‑丙烷‑2‑基)‑5‑(1‑羟基乙基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酰胺(I)的结晶颗粒，其具有在约8至约16m²/g、优选约10至约15m²/g的范围内的比表面积(SSA)，和制备所述颗粒的方法。化合物(I)是强效的雄激素受体(AR)调节剂，其可用作药物、例如治疗前列腺癌的药物。

发明领域

本发明涉及N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)的结晶颗粒，其比表面积(SSA)范围为约8至约16m²/g、优选约10至约15m²/g，和制备所述颗粒的方法。

发明背景

化合物N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)及其制备已在WO 2011/051540中公开。化合物(I)是强效的雄激素受体(AR)调节剂，其可用于治疗癌症，特别是AR依赖性癌症如前列腺癌和其它需要AR拮抗作用的疾病。化合物(I)以下结构表示:

由于吡唑环的氢原子可以在1-和2-位之间存在互变异构平衡，因此技术人员确定的是如本文提及的上述结构和化学名称“N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)”包括化合物(I)的互变异构体，即N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。

化合物(I)水溶解性差。溶解性差的化合物通常口服生物利用度低。通过微粉化常规地尝试提高溶解性能差的药物的生物利用度。微粉化，即将粒径减小到仅几微米的范围，通常通过增加的比表面积(SSA)而增加溶解性差药物的溶出速率。然而，微粉化颗粒通常具有差的流动性和分散性，导致后续药物加工中的缺陷。

WO 2016/120530公开了化合物(I)的稳定结晶形式和通过从乙腈和水的混合物中结晶而制备其的方法。该方法产生具有锐边的小的不规则颗粒。这样的颗粒就药物加工目的而言也不是最佳的，例如由于粉末的流动性差或分离麻烦的原因。因此，需要化合物(I)的结晶颗粒，其更好地适合于药物加工。

发明概述

现已发现，化合物(I)可以作为结晶颗粒从结晶溶剂中获得，其具有更好的后续药物加工性能。在一个方面，所获得的颗粒具有一致且相对高的比表面积(SSA)，其在8–16m²/g的范围内，优选10–15m²/g的范围内，大的体积中值直径，例如在100-1000μm的范围内，和窄的粒度分布。在另一方面，颗粒具有圆形颗粒形状。具有圆形颗粒形状的颗粒的特征在于基本上没有锐边。本发明的颗粒易于分离、自由流动并且表现出降低的粘性。此外，发现即使颗粒的体积中值直径减小到10-100μm的范围(例如通过研磨进行)，在约8至约16m²/g、优选约约10至约15m²/g的范围内的颗粒比表面积(SSA)也没有显著变化。这确定了一致的生物利用度，而不受粒径如何变化的影响。

因此，根据本发明的颗粒特别适用于药物加工。

因此，根据一个方面，本发明提供了N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(I)的结晶颗粒，其具有在约8至约16m²/g、优选约10至约15m²/g的范围内的比表面积(SSA)。