[发明专利]细胞自食的增强剂用于使肿瘤对放射疗法敏感的用途

说明书

本发明涉及表1和2中突出显示的化合物及其类似物在癌细胞中增强IR介导的细胞自食中的用途。所述化合物在本文中称为“IR介导的细胞自食的增强剂”。它们可用于在将接受或已接受放射疗法治疗的受试者中增强肿瘤免疫原性和/或诱导显著的保护性抗癌免疫应答。换句话说，所述化合物可用于在有此需求的受试者中加强放射疗法治疗。优选，所述化合物选自：美海屈林1,5‑萘二磺酸盐、氟比洛芬、米那普利二盐酸盐、杨梅素、地高辛、洋地黄毒甙、毛花洋地黄甙、LOPA87、VP331、RN‑1‑026、SG6163F、VP450和VP43。

技术领域

概述

本发明涉及表1和表2中突出显示的化合物及其类似物在癌细胞中用于增强 IR-介导的细胞自食(cannibalism)的用途。所述化合物在本文中称为“IR介导的细胞自食的增强剂”。它们可用于在将接受或已接受放射疗法治疗的受试者中增强肿瘤免疫原性和/或诱导显著的保护性抗癌免疫应答。换句话说，所述化合物可用于有此需求的受试者中加强放射疗法治疗。所述化合物优选选自：美海屈林1,5- 萘二磺酸盐、氟比洛芬、米那普利二盐酸盐、杨梅素、地高辛、洋地黄毒甙、毛花洋地黄甙、LOPA87、VP331、RN-1-026、SG6163F、VP450和VP43。

背景技术

放射疗法是癌症治疗中最常用的抗肿瘤策略之一。超过一半的癌症患者接受了放射疗法治疗。使用放射疗法(单独或与手术和化学疗法联合)对于治疗头颈部、乳腺、肺、前列腺、消化道的肿瘤和宫颈癌至关重要。肿瘤组织暴露于电离辐射(IR)引发各种致死过程，例如细胞凋亡、自噬性细胞死亡、有丝分裂障碍 (catastrophe)或衰老。

这些机制有助于在经放射的组织中破坏癌细胞，但也可以诱导经放射的肿瘤细胞的免疫原性^2，3，改变肿瘤微环境并允许产生抗肿瘤免疫应答，包括危险信号 (三磷酸腺苷和HMGB1蛋白)的释放^4，5、嘌呤能受体(特别是P2X7和P2Y2) ⁴、TLR4受体^2，3和NLRP3炎性体⁴的激活。通过描述对非放射的癌细胞的远程效应，来说明局部肿瘤反应和免疫系统刺激之间的关系。这种奇异效应，也称为异位(abscopal)效应，已在不同的小鼠肿瘤模型以及患者中进行了多年的研究^6-9。其检测与存在大量促炎细胞因子(如TNFα)、产生干扰素(IFN)γ的T细胞呈正相关，需要产生可待观察到的有效免疫应答^10，11。这种效果也可以在用放射疗法联合免疫调节剂(如伊匹单抗(Ipilimumab)或白细胞介素-2)治疗的患者中观察到¹²。对异位效应的描述强化了最近在许多动物模型中的描述，即免疫系统各组分对放射疗法应答的主要贡献。通过免疫检查点调节剂的治疗调节(例如使用针对CTLA4或PD1的单克隆抗体)或巨噬细胞激活(使用针对CSF1R的单克隆抗体)的影响，最近已研究并强调了免疫细胞(包括肿瘤相关巨噬细胞、T淋巴细胞和树突细胞)的核心作用。尽管放射疗法在抗肿瘤治疗库中具有核心作用，但参与消除肿瘤细胞的生物学过程仍然未充分定义且有争议。关于放射诱导的肿瘤细胞死亡的早期研究相对较老，并且其先于最近发现新的细胞死亡过程以及免疫系统在放射后消除肿瘤细胞中的核心作用。