[发明专利]P2Y12受体拮抗剂的皮下施用

说明书

本发明涉及选自由以下组成的群的P2Y₁₂受体拮抗剂：4‑((R)‑2‑{[6‑((S)‑3‑甲氧基‑吡咯烷‑1‑基)‑2‑苯基‑嘧啶‑4‑羰基]‑氨基}‑3‑膦酰基‑丙酰基)‑哌嗪‑1‑甲酸丁基酯、(1S,2S,3R,5S)‑3‑[7‑[(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基氨基]‑5‑(丙硫基)‑3H‑[1,2,3]三唑并[4,5‑d]嘧啶‑3‑基]‑5‑(2‑羟基乙氧基)环戊烷‑1,2‑二醇及(1S,2R,3S,4R)‑4‑[7‑[(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基氨基]‑5‑(丙硫基)‑3H‑[1,2,3]三唑并[4,5‑d]嘧啶‑3‑基]环戊烷‑1,2,3‑三醇或其医药上可接受的盐，其用作通过皮下或皮内施用的药剂。

【技术领域】

本发明涉及选自由以下组成的群的P2Y₁₂受体拮抗剂：4-((R)-2-{[6-((S)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-膦酰基-丙酰基)-哌嗪-1-甲酸丁基酯(下文亦称为“化合物1”)、(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(下文亦称为“替格雷洛(Ticagrelor)”)及(1S,2R,3S,4R)-4-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]环戊烷-1,2,3-三醇(下文亦称为“替格雷洛-M”)或其医药上可接受的盐，其用作通过皮下或皮内施用的药剂。

【背景技术】

当血管完整性受损时，循环的血小板黏附至损坏的血管壁并凝集，从而形成封闭损伤位点的栓子以防止失血。尸体解剖研究展现，动脉粥样硬化斑块的破裂可导致不受控的血小板血栓形成及血管阻塞(Davies MJ等人，(1986)Circulation 73:418-427)。抑制血小板凝集公认为是预防患有动脉粥样硬化疾病的患者的冠状、外周及脑血管循环中的动脉粥样硬化血栓性事件的有效策略(Davi G等人，(2007)N Engl J Med 357:2482-2494)。

ADP受体P2Y₁及P2Y₁₂在血小板活化及凝集中起关键作用(Andre P等人，(2003)JClin Invest 112:398-406)。抑制P2Y₁₂受体是经验证的预防患有急性冠状动脉症候群(ACS)的患者的重大不良心血管事件的概念，如通过噻吩并吡啶(噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)及普拉格雷(prasugrel))所展现(Franchi F等人，(2015)Nat RevCardiol 12:30-47)。该等药物在代谢活化之后不可逆地阻断P2Y₁₂受体及血小板功能(Antman EM等人，(2004)Circulation 110:588-636；Anderson JL等人，(2011)Circulation 123:e426-579)，从而导致效能增加及出血增加(Wiviott SD等人，(2007)Circulation 116:2923-2932)。在使用P2Y₁₂剔除小鼠的研究中显示，氯吡格雷及普拉格雷与溶媒相比在尾切断后引起更多失血，此指示增加的失血可归因于噻吩并吡啶的脱靶效应(Andre P等人，(2011)J Pharmacol Exp Ther 338:22-30)。