[发明专利]药理学活性的脂环族取代的吡唑并[1;5-a]嘧啶衍生物

说明书

本发明涉及新的式(I)吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物，其充当GABAB受体正向变构调节剂。本发明也涉及制备所述化合物的方法。本发明还涉及包含所述化合物和任选与之组合的两种或更多种不同治疗剂的药物组合物和所述化合物在用于治疗GABAB受体正向变构机制介导和调节的疾病和病况的方法中的用途。本发明也提供制备用于治疗所述障碍的药物的方法。

发明领域

本发明涉及新的式(I)吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、生物学活性代谢物、前药、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物，其充当GABA_B受体正向变构调节剂。本发明也涉及制备所述化合物的方法。本发明还涉及包含所述化合物和任选与之组合的两种或更多种不同治疗剂的药物组合物和所述化合物在用于治疗GABA_B受体正向变构机制介导和调节的疾病和病况的方法中的用途。本发明也提供制备用于治疗所述障碍的药物的方法。

发明背景

Gamma-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质和在调节神经元活性中发挥关键作用。其经由三个受体系统发挥作用，即相关的离子型GABA_A和GABA_C受体，和不同的促代谢型GABA_B受体(Hill and Bowery,Nature 1981,290,149-152)。后者GABA_B受体广泛分布于哺乳动物中枢神经系统中，在不同脑域中具备各种表达水平(Boveryet al,Neuroscience 1987,20,365-385)。GABA_B受体能够突触前和突触后地存在和在神经传递微调节中发挥重要作用。大多数GABA_B受体在兴奋性突触周围簇集，在突触前末端边缘或在与谷氨酸能小结相对的树突棘上(Ulrich and Bettler,Curr.Opin.Neurobiol.2007,17,298-303)。

GABA_B受体与促代谢型谷氨酸受体(mGluRs)、钙传感受体、味觉受体和许多孤儿受体同属G-蛋白质偶联的受体(GPCRs)家族3(C)，显示与mGluRs最高大约30％的同源性(Bettler et al,Physiol.Rev.2004,84,835-867)。GABA_B受体是由两个相似但不同的亚单位B1和B2组成的异二聚体。B1亚单位具有多种剪接变型，其中仅两种(B1a和B1b)具有清楚的生理学意义。这些同种型的区别仅在于其细胞外区域，所述区域含有调节受体亚细胞区域化的两个Sushi基序(Vigot et al,Neuron 2006,50,589-601；Biermann et al,J.Neurosci.2010,30,1385-1394)。B1亚单位结合内源神经递质配体GABA以及其它邻位阻(orthosteric)激动剂(比如巴氯芬，SKF97541)和拮抗剂(比如法克罗芬，saclofen)。B2亚单位负责G-蛋白质活化介导的细胞内信号转导并且据信结合变构调节剂(Binet et al,J.Biol.Chem.2004,279,29085-29091；Dupuis et al,Mol.Pharmacol.2006,70,2027-2036)。Novartis GABA_B正向变构调节剂化合物CGP7930和GS39783的作用位点是B2亚单位的七螺旋跨膜区域；其它无关的正向变构调节剂化学型的精确结合位点并非已知。