[发明专利]磷脂衍生物和它们作为药物的用途

说明书

本发明提供通式I的1‑酰基‑溶血磷脂酰基衍生物，其中R是C4到C30的脂族烃基链，R1选自H或C1到C10烷基，优选C1到C6烷基，R2选自H、C10到C30酰基或C1到C10烷基，优选C1到C6烷基，R3选自H或C1到C10烷基，优选C1到C6烷基，或R3不存在。这些衍生物意在用于治疗癌症，特别是黑色素瘤、肝癌或GIT癌。

技术领域

本发明涉及基于溶血磷脂的化合物和它们作为药物的用途。

背景技术

磷脂是所有生物膜的关键组分-它们与蛋白质、糖脂和胆固醇衍生物一起构成膜双层的基础。它们赋予膜特定的半渗透性质。来自鸡蛋黄的脂质含有大量(20％)的磷脂。蛋黄的主要磷脂是磷脂酰胆碱(75％)和磷脂酰乙醇胺(所有蛋黄磷脂的20％)。此外，蛋黄含有少量的磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、鞘磷脂和痕量的其他物质。

在食用食物后，脂质在肠内被胆汁盐乳化，被肠内衬细胞、肠细胞吸收和加工。磷脂消化中的第一步骤是它们被小肠肠细胞分泌的磷脂酶A2切割，以形成溶血磷脂和游离脂肪酸。然后这些物质被肠细胞吸收，代谢并掺入到脂蛋白颗粒(例如，乳糜微粒)中，所述脂蛋白颗粒用作将这些物质通过淋巴系统和血流输送到其他组织细胞的媒介物。

基于甘油的溶血磷脂不仅作为各种磷脂合成中的中间体存在于生物体中，而且如最近已证明的，还具有其自身的显著调控功能。几乎没有关于1-酰基溶血磷脂酰胆碱或1-磷酰基溶血磷脂混合物的生物活性以及关于它们可能的治疗用途的任何信息，所述1-酰基溶血磷脂混合物是使用磷脂酶A2由天然的磷脂混合物制得。似乎1-酰基溶血PC间接参与器官再生和伤口愈合(1、2)且可能可用于治疗自身免疫和退行性疾病(3-7)，并且可能可用于治疗糖尿病(8、9)。在血清中，溶血磷脂酰胆碱是最丰富的溶血磷脂。它是酶自分泌运动因子(autotaxin)的底物。在体液中，作为磷脂酶D的自分泌运动因子从溶血磷脂酰胆碱切割胆碱基团以形成溶血磷脂酸(LPA)。LPA由于其显著的生物学效应而是研究相对充分的物质。LPA活化细胞增殖和血管发生，并具有促炎和促肿瘤作用。由该酸通过LPA受体控制的信号传导途径在致癌作用、肿瘤细胞侵袭和转移潜力中起主要作用。LPA信号传导似乎与某些类型的癌症对疗法的抵抗有关(10-12)。

虽然可以预期，由于1-酰基溶血磷脂酰胆碱转化为促肿瘤LPA，因此它将在体内展现出促肿瘤效应，但我们已在本发明的框架内发现，它抑制鸡的实验性肝脏肿瘤和小鼠的由同基因肿瘤细胞诱导的皮下和腹膜内肿瘤的发展，以及APC/Min小鼠的自发性胃肠肿瘤的生长。

这一令人惊讶的观察结果是本发明的基础。

文献：

1.Gendaszewska-Darmach E.:Acta Biochim.Pol.55,227(2008).

2.Benesch M.G.,Ko Y.M.,McMullen T.P.,Brindley D.N.:FEBS Lett.(2014)

3.Abramowski P.,Otto B.,Martin R.:PLoS One 9,e91970(2014).

4.Mamatha B.S.,Baskaran.V.:Nutrition 27,960(2011)

5.Riederer M.,Ojala P.J.,Hrzenjak A.,Graier W.F.,Malli R.,TritscherM.,Hermansson M.等:J.Lipid Res.51,2957(2010).

6.Grimm M.O.,Grosgen S.,Reimenschneider M.,Tanila H.,Grimm H.S.,Hartmann T.:J.Chromatogr A 1218,7713(2011).