[发明专利]用PD-1的拮抗剂和抗CTLA4抗体的组合治疗癌症的组合物和方法

说明书

本发明涉及用于治疗癌症的方法，其包括施用PD‑1的拮抗剂，例如抗PD‑1抗体或其抗原结合片段，和抗CTLA4抗体或其抗原结合片段，其中CTLA4抗体或其抗原结合片段以固定剂量给予。还提供了包含抗PD‑1抗体的剂量和抗CTLA4抗体的剂量的组合物和试剂盒，及其用途。

技术领域

本发明涉及可用于治疗癌症的组合疗法。特别地，本发明涉及包含程序性死亡1蛋白(PD-1)的拮抗剂和固定剂量的抗CTLA4抗体或其抗原结合片段的组合疗法。

相关申请的交叉引用

背景技术

PD-1被认为是免疫调节和外周耐受维持的重要参与者。PD-1在初始(naive)T、B和NKT细胞上中等表达并通过淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞上的T/B细胞受体信号通路上调(Sharpe等,The function of programmed cell death 1 and its ligands inregulating autoimmunity and infection.Nature Immunology(2007)；8:239-245)。

PD-1的两个已知配体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，在发生于不同组织的人类癌症中表达。在例如卵巢癌、肾癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌和黑色素瘤的大型样本集中，显示PD-L1表达与预后不良和降低的总体存活相关，无论随后的治疗如何(Dong等,Nat Med.8(8):793-800(2002)；Yang等Invest Ophthalmol Vis Sci.49:2518-2525(2008)；Ghebeh等Neoplasia 8:190-198(2006)；Hamanishi等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104:3360-3365(2007)；Thompson等,Cancer 5:206-211(2006)；Nomi等,Clin.Cancer Research 13:2151-2157(2007)；Ohigashi等,Clin.Cancer Research 11:2947-2953；Inman等,Cancer 109:1499-1505(2007)；Shimauchi等Int.J.Cancer 121:2585-2590(2007)；Gao等Clin.CancerResearch 15:971-979(2009)；Nakanishi J.Cancer Immunol Immunother.56:1173-1182(2007)；和Hino等,Cancer 00:1-9(2010))。

类似地，发现PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞上的表达标志着乳腺癌和黑色素瘤的功能障碍性T细胞(Ghebeh等,BMC Cancer.20088:5714-15(2008)；Ahmadzadeh等,Blood 114:1537-1544(2009))并且与肾癌的不良预后相关(Thompson等,Clinical Cancer Research15:1757-1761(2007))。因此，已经提出表达PD-L1的肿瘤细胞与表达PD-1的T细胞相互作用以减弱T细胞的激活和逃避免疫监视，从而促进对肿瘤的免疫应答受损。