[发明专利]CK1和/或IRAK1抑制剂、药物组合物和用于癌症治疗的治疗应用

说明书

本发明提供用于治疗癌症、炎性疾病和免疫相关病症的作为酪蛋白激酶1(CK1)和/或白细胞介素‑1受体相关激酶1(IRAK1)抑制剂的式(I)的吡唑衍生物，特别是N1‑(4‑(5‑(环丙基甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑吡啶‑2‑基)环己烷‑1,4‑二胺衍生物和相关化合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年2月1日提交的美国临时申请No.62/453,192的优先权；将其全部公开内容通过引用并入本文中。

技术领域

本发明提供吡唑衍生物及其在治疗恶性疾病和病症的方法中的用途以及在用于治疗炎性疾病和病症的方法中的用途。

背景技术

酪蛋白激酶1家族(CK1或CKI)是在人类中具有六个成员(同工型)的丝氨酸/苏氨酸激酶：α、γ1、γ2、γ3、δ和ε。它们在长度和N-末端序列(9-76个氨基酸)以及特别是C-末端(24-200个氨基酸)非催化结构域方面不同(Schittek and Sinnberg,Mol.Cancer 2014,13:231)。

CK1δ和CK1ε在它们的激酶结构域中98％相同，在它们的C-末端调节结构域中53％相同(Fish et al.,J.Biol.Chem.1995,270:14875-14883(。然而，关于CK1底物磷酸化存在一些冗余性，大多数CK1亚型具有不同的生物学作用。广泛范围的CK1底物表明CK1家族成员参与多种细胞过程，从调节膜运输、胞质分裂、囊泡转运、核糖体生物合成、DNA修复、信号转导途径、细胞凋亡，以及参与昼夜节律(Knippschild et al.,Cell.Signal.2005,17:675-689；Cheong and Virshup,Int.J.Biochem.Cell Biol.2011,43:465-469；Zemp,et al.,J.Cell Sci.2014,127:1242-1253)。

CK1α在细胞分裂期间的有丝分裂纺锤体形成以及DNA修复机制中起作用，并参与RNA代谢(Knippschild et al.,Cell Signal 2005,17:675-689)。它经由持续降解内源性mTOR抑制物DEPTOR来促进mTOR的活化)Duan et al.,Mol.Cell 2011,44:317-324)。

CK1α在Wnt/β-连环蛋白信号途径的调节方面有重要作用。本申请的发明人已经显示CK1α是β-连环蛋白破坏复合物的关键组分。当Wnt受体不参与时，CK1α在丝氨酸残基S45处磷酸化β-连环蛋白，这是引发另一个激酶GSK3的磷酸化所必需的(Amit et al.,GenesDev.2002,16:1066-1076)。

β-连环蛋白在残基T41、S37和S33处被GSK3磷酸化，产生泛素化降解决定子(ubiquitination degron)，征募E3 SCF-β-TrCP，引起β-连环蛋白的泛素化和降解(Clevers和Nusse,Cell 2012,149:1192-1205)。本发明人进一步显示，小鼠肠上皮中CK1α的可诱导消融(ablation)触发大量的上皮Wnt应答，其令人惊奇地不改变肠内稳态，并且仅有极小的增强增殖并且没有肿瘤发生(Elyada et al.,Nature 2011,470:409-413)。这与β-连环蛋白破坏复合物的其他组分(比如APC)的急性消融的结果是不同的，其引起稳态损失和肿瘤发生(Sansom et al.,Genes Dev.2004,18:1385-1390)。

本申请的发明人已经发现在CK1α消融之后稳态维持的原因是类似于Wnt活化，CK1α消融诱导几个肿瘤抑制物途径，其中有DNA损伤应答(DDR)、细胞衰老和p53途径活化(Elyada et al.,Nature 2011,470:409-413；Pribluda et al.,Cancer Cell 2013,24:1-5)。