[发明专利]KRAS肽疫苗组合物及其使用方法

说明书

本公开提供了引发抗肿瘤免疫应答和治疗癌症的方法和组合物，其包含至少一种KRAS肽。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年2月3日提交的美国临时申请第62/454,270号的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。

关于联邦资助研究的声明

无

发明背景

本发明的领域是用于治疗和预防癌症的疫苗。更具体地，本发明涉及KRAS肽。

肺癌具有低于5年的存活率，其仍然是全球范围导致癌症死亡的主要原因，并且全球范围内病例增加[1]。需要新的方法以改善对于这些患者的临床结果。许多遗传和表观遗传异常被鉴定为促进肿瘤发展的重要驱动[2、3]。这促进了对已成为癌症疫苗开发相关靶标的潜在癌症抗原的鉴定和表征。在NSCLC(非小细胞肺癌)的致癌基因中，最常观察到的是Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)的突变。在高加索人吸烟人群中，它们可能代表高达30％的肺癌[4]，比并且它们中的80％的密码子12发生特异性改变[5]。尚未研发出特定的靶向疗法，部分是由于缺少RAS表面可药物化的袋和腔体[6]，除了最近发现的特异性靶向突变KRAS^G12C的新化合物[7]，替代疗法或预防措施的研发极具吸引力。

作为治疗癌症患者或预防高危个体(例如，之前或当前的吸烟者)中肿瘤发展的手段，针对肿瘤相关抗原的肽疫苗接种是当前的热门研究领域。肽疫苗可以引发记忆T细胞，这些记忆T细胞保留在淋巴结中直到暴露于靶抗原。刺激后，无论位置如何，T细胞迁移至表达抗原的病灶的位点，并且将增殖并破坏这些病灶。许多研究人员已经试图抑制突变KRAS，常采用相对短的MHC I类限制性肽，取得微小到中等程度的成功[9、10]。然而，我们采取了一种完全不同的方法，采用较长的肽，预测其对MHC II类具有结合亲和力。使用该方法，我们和我们的合作者先前已经研发了这样的多重肽(multipeptide)多价疫苗，其引发强烈的Th1免疫应答并有效阻遏neu-驱动的乳腺肿瘤[11]或突变体EGFR1-驱动的肺癌[12]。这些研究显示，不论潜在的耐受性，人们可以生成针对各种靶标肽有效的MHC II类介导的免疫应答。后一研究还强调，人们可以在不直接用突变肽本身进行免疫的情况下诱导针对过表达的突变蛋白的有效免疫力。

因此，存在对于在许多癌症中引发有效抗肿瘤免疫应答的组合物和方法的需求。

发明概述

本公开提供了用于治疗癌症，包括肺癌、胰腺癌和结肠癌的疫苗组合物和方法，如本文说明书和权利要求所述。

本发明证明了靶向KRAS分子多个表位的新配制的多重肽(15-17个氨基酸长的肽)疫苗在KRAS驱动的肺肿瘤小鼠模型中的免疫原性和抗肿瘤功效。多重肽KRAS疫苗在初步预防KRAS诱导的肺癌中具有免疫原性并有效，这表明该方法可以单独地或与其他方式联合用于预防其他KRAS驱动的癌症。

本发明提供了KRAS MHC II类肽，其能够引发对象中的抗肿瘤免疫应答。在一些方面中，MHC II类肽的组合引发对象中强烈且抗肿瘤的免疫应答。在一些方面中，本发明提供了至少一种KRAS MHC II类肽联合至少一种KRAS MHC I类肽的组合以提供抗肿瘤应答。MHCI类或II类肽能够靶向多个表位，这导致强烈且抗肿瘤免疫应答。

通过以下描述可以清楚地了解本发明的上述和其他方面和优势。在以下说明书中，参照构成说明书的一部分的附图，其中以说明性方式显示了本发明的优选实施方式。这类实施方式不必然代表本发明的全部范围，而是作为参考，由此对权利要求进行说明并在本文中解释本发明的范围。

附图说明

本专利或申请文件包含至少一幅有色附图。本专利或专利申请公开与彩色附图的副本将根据要求，在支付所需的费用之后由政府机关提供。