[发明专利]在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物的制造方法

说明书

提供了一种在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物(1)的工业制造方法。一种用于由下式(1)所示的聚氧乙烯衍生物的制造方法，包括步骤(A)、步骤(B)、步骤(C)和步骤(D)：步骤(A)：其中具有5或7个羟基的多元醇通过形成环状苯亚甲基缩醛化而进行羟基保护反应以保护4或6个羟基，以获得在1位具有羟基并且具有环状苯亚甲基缩醛结构的保护基的化合物；步骤(B)：其中向步骤(A)中获得的化合物聚合11至3650摩尔环氧乙烷以获得聚氧乙烯衍生物；步骤(C)：其中将步骤(B)中获得的聚氧乙烯衍生物的末端羟基转化为能够与生理活性物质反应的官能团；以及步骤(D)：其中将聚氧乙烯衍生物的保护基去除。(在式(1)中，L¹是二价连接物，X是能够与生理活性物质反应的官能团，a是1或2，并且n是11至3650。)

技术领域

本发明涉及在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物的制造方法，所述聚氧乙烯衍生物在修饰生理活性物质的应用中使用。

背景技术

当例如激素、细胞因子或酶的生理活性物质施用于生命体时，其被肾脏中的肾小球过滤以及被肝脏或脾脏等中的巨噬细胞摄取而从生命体中排出。因此，其具有短的血中半衰期，并且因此难以获得足够的药理效果。为了解决该问题，已经尝试了使用例如糖链或聚氧乙烯、或白蛋白的两亲性聚合物对生理活性物质进行化学修饰。通过这些尝试，由于提高分子量或形成水合层等原因，改善了生理活性物质在生命体中的行为。此外，还已知通过用聚氧乙烯修饰，获得了例如降低毒性或抗原性的效果。

关于用聚氧乙烯修饰的生理活性物质，其10种以上已经被FDA等批准作为药物，并且众所周知用聚氧乙烯进行修饰的有效性。即使现在，对于用聚氧乙烯修饰的生理活性物质已经进行了许多研发，仍然期望开发出具有新附加值的聚氧乙烯衍生物。

关于具有新附加值的聚氧乙烯衍生物，专利文献1记载了在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物。由于聚氧乙烯衍生物在末端具有多个羟基，围绕所修饰的药物形成强且大的水合层。作为结果，记载了与调理素的相互作用下降，从而降低了抗原性。然而，根据该专利文献记载的聚氧乙烯衍生物的制造方法，由于例如木糖醇或庚七醇的多元醇的羟基通过亚异丙基缩醛化而受保护，异构体作为副产物而产生，并且为了去除异构体，需要多阶段纯化过程，使得产率大幅降低。因此，在工业生产方面需要进一步的改良。

在非专利文献1中，有着关于利用苯亚甲基缩醛化保护木糖醇的记载。在木糖醇的苯亚甲基缩醛化保护中，亚异丙基缩醛化中产生的异构体不作为副产物而产生，并且在1位保留羟基时能够保护其他羟基。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：JP-A-2012-214747

非专利文献

非专利文献1：Arthur T.Ness,Raymond M.Hann,C.S.Hudson,J.Am.Chem.Soc.,75,132-134(1953)

发明内容

本发明解决的问题

然而，非专利文献1仅记载了木糖醇的保护，而没有关于使用保护产物作为原料合成聚氧乙烯衍生物的反应的记载。另外，由于苯亚甲基缩醛化的木糖醇溶解度极低，并且苯亚甲基缩醛化的木糖醇几乎不溶于水和有机溶剂，难以在反应中有效地转化1位的羟基。

本发明的目标是提供一种能够以工业的高产率制造适合于药用的高纯度的在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物的制造方法。

解决问题的手段

作为结果为解决上述问题进行的大量的研究，发明人已经建立了由后述构造构成的在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物的制造方法。

即，本发明如下：

[1]一种由下式(1)所示的聚氧乙烯衍生物的制造方法，包括进行下列步骤(A)、步骤(B)、步骤(C)和步骤(D)：