[发明专利]凝血因子VIII模拟蛋白及其用途

权利要求书

1.一种凝血因子VIII(FVIII)模拟蛋白，其包含：

凝血因子IX(FIX/FIXa)结合结构域，所述FIX/FIXa结合结构域包含第一重链可变区(V_H1)和第一轻链可变区(V_L1)，其中所述V_H1和所述V_L1衍生自与FIX/FIXa特异性结合的抗体；

凝血因子X(FX)结合结构域，所述FX结合结构域包含第二重链可变区(V_H2)和第二轻链可变区(V_L2)，其中所述V_H2和所述V_L2衍生自与FX特异结合的抗体；和

膜结合结构域。

2.根据权利要求1所述的FVIII模拟蛋白，其进一步包含可操作地连接至所述V_H1的第一抗体重链恒定区(C1H)和可操作地连接至所述V_H2的第二抗体重链恒定区2(C2H)，其中所述C1H和所述C2H能够形成二聚体。

3.根据权利要求2所述的FVIII模拟蛋白，其中所述C1H和C2H分别包含铰链区、CH2区和/或CH3区。

4.根据权利要求2所述的FVIII模拟蛋白，其进一步包含可操作地连接至所述V_L1的第一抗体轻链恒定区(C1L)和可操作地连接至所述V_L2的第二抗体轻链恒定区(C2L)。

5.根据权利要求1所述的FVIII模拟蛋白，其中所述膜结合结构域是血小板膜结合结构域。

6.根据权利要求1所述的FVIII模拟蛋白，其中所述膜结合结构域是血小板膜糖蛋白的C1或C2结构域、PH结构域、富含γ-羧基谷氨酸(GLA)的结构域或膜结合结构域。

7.根据权利要求1所述的FVIII模拟蛋白，其中所述膜结合结构域衍生自FV或FVIII的C1或C2结构域。

8.根据权利要求1所述的FVIII模拟蛋白，其中所述膜结合结构域衍生自FII、FVII、FIX、FX、蛋白C、蛋白S或蛋白Z的GLA结构域。

9.根据权利要求1所述的FVIII模拟蛋白，其中所述膜结合结构域衍生自FXI的apple3血小板结合结构域。

10.根据权利要求1所述的FVIII模拟蛋白，其中所述膜结合结构域衍生自AVPR1A、CCR4、CD97、CXCR4、LPAR5/GPR92、P2RY1、P2RY12、PTAFR、PTGDR、PTGIR、XPR1、PAR1、PAR4、糖蛋白Ib-IX-V复合体(GPIb-IX-V)、糖蛋白VI(GPVI)、糖蛋白Ia/IIa复合体(GPIa/IIa)、糖蛋白IIb/IIIa复合体(GPIIb/IIIa)或GPV/IIIa(GPV/IIa)。

11.根据权利要求1所述的FVIII模拟蛋白，其中所述膜结合结构域通过血小板膜蛋白与脂质膜结合。

12.根据权利要求11所述的FVIII模拟蛋白，其中所述血小板膜蛋白是AVPR1A、CCR4、CD97、CXCR4、LPAR5/GPR92、P2RY1、P2RY12、PTAFR、PTGDR、PTGIR、XPR1、PAR1、PAR4、糖蛋白Ib-IX-V复合体(GPIb-IX-V)、糖蛋白VI(GPVI)、糖蛋白Ia/IIa复合体(GPIa/IIa)、糖蛋白IIb/IIIa复合体(GPIIb/IIIa)或GPV/IIIa(GPV/IIa)。

13.根据权利要求1所述的FVIII模拟蛋白，其中所述膜结合结构域可操作地连接至所述V_H1和/或V_H2的N末端。