[发明专利]用于治疗自身免疫病的RNA

说明书

本发明涉及非免疫原性RNA。该RNA形成了用于开发用于诱导针对自身抗原之耐受并因此用于治疗自身免疫病的治疗剂的基础。

本发明描述了非免疫原性RNA。该RNA形成了用于开发用于诱导针对自身抗原之耐受并因此用于治疗自身免疫病的治疗剂的基础。

背景技术

免疫系统的进化在脊椎动物中产生基于两种防御类型(固有免疫和适应性免疫)的高度有效的网络。与依赖于识别与病原体相关的常见分子模式的不变受体的进化上古老的固有免疫系统相反，过继免疫基于B细胞(B淋巴细胞)和T细胞(T淋巴细胞)上的高度特异性抗原受体和克隆选择。B细胞通过分泌抗体来引起体液免疫应答，而T细胞介导导致所识别细胞破坏的细胞免疫应答，并在人和动物的细胞介导的免疫中发挥中心作用。

成熟T细胞通过其抗原特异性受体(TCR)识别抗原并对其作出应答，所述受体与和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)分子结合并呈递在靶细胞表面上的免疫原性肽(表位)相互作用。例如，细胞毒性T细胞对与MHC-I蛋白缔合呈递的抗原作出应答。辅助T细胞识别MHC-II蛋白上呈递的抗原。TCR活化的最直接后果是信号传导途径的启动，导致T细胞的克隆扩增，细胞表面上活化标志物的上调，分化成效应细胞，诱导细胞毒性或细胞因子分泌和诱导凋亡。TCR是复杂信号传导机构的一部分，其包含TCRα链和β链的异二聚体复合物，这是共受体CD4或CD8和CD3信号转导模块。虽然CD3链在细胞内转移活化信号，但TCRα/β异二聚体仅负责抗原识别。

除T细胞在免疫应答中发挥的关键作用之外，树突细胞(DC)同样重要。DC是专职抗原呈递细胞，其在维持针对自身抗原的耐受和活化针对外来抗原的固有和适应性免疫中具有关键调节作用。

免疫系统也可产生不期望的作用。例如，自身免疫性病症的特征在于针对自身抗原(自身抗原)的耐受丧失，针对自身抗原具有反应性的淋巴细胞的活化以及靶器官中的病理损伤。

目前对于自身免疫性病症的治疗主要集中在症状响应和缓和整个免疫系统上。抗原特异性治疗最近已成为自身免疫性病症的潜在治疗，但已证明引发适当的免疫应答是困难的，而且这些治疗取得的成功有限。

因此需要自身免疫病的有效治疗。

本发明的目的是提供用于自身免疫病治疗的药剂。该目的根据本发明通过权利要求书的主题来实现。

本发明涵盖用于诱导针对自身抗原之耐受的组合物、方法和用途。根据本发明，免疫应答是自身免疫病特征的自身抗原以非免疫原性RNA的形式施用，所述非免疫原性RNA编码包含自身抗原或其片段或者自身抗原或片段之变体的肽或多肽。在一个优选实施方案中待施用的RNA通过并入到抑制RNA介导的固有免疫受体活化的经RNA修饰核苷酸中并去除双链RNA(dsRNA)而成为非免疫原性的。根据本发明示出，用非免疫原性RNA对小鼠进行免疫接种完全阻断了自身免疫病的任何体征。还示出施用单疾病驱动表位可以是足够的。

本发明的一个方面涉及在对象中治疗自身免疫病的方法，其包括向对象施用编码包含自身抗原或其片段或者自身抗原或片段之变体的肽或多肽的非免疫原性RNA。

在一个实施方案中，自身免疫病是T细胞介导的自身免疫病。

本发明的一个方面涉及在对象中诱导针对自身反应性T细胞之耐受的方法，其包括向对象施用编码包含自身抗原或其片段或者自身抗原或片段之变体的肽或多肽的非免疫原性RNA。

在一个实施方案中，对象患有自身免疫病。在一个实施方案中，自身免疫病是T细胞介导的自身免疫病。在一个实施方案中，T细胞与自身抗原或表达并优选呈递自身抗原的细胞发生自身反应。

在本发明方法的一个实施方案中，自身免疫病是CNS的自身免疫病。在本发明方法的一个实施方案中，自身免疫病是多发性硬化。