[发明专利]用于制备苯二氮䓬衍生物的方法

说明书

本发明涉及用于制备生物活性分子，尤其是合成呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂的方法和中间体。本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法和中间体。特别地，本发明还涉及用于制备化合物(I‑a)的方法和中间体。

相关申请

本申请要求2017年2月16日提交的第62/459,955号美国临时申请和2017年2月16日提交的第62/459,953号美国临时申请的权益。将上述申请的全部教导通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于制备生物活性分子，尤其是用于呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂的合成的方法和中间体。

发明背景

人呼吸道合胞病毒(HRSV)是反义单链RNA副粘病毒(KM.Empey等人,Rev.Anti-Infective Agents,2010,50(5月1日),1258-1267)。RSV是急性下呼吸道感染(ALRI)的主要原因，并影响所有年龄的患者。成人的症状通常不严重，通常类似于轻度感冒。然而，在婴儿和幼儿中，病毒可引起下呼吸道感染，包括细支气管炎或肺炎，其中许多需要住院治疗。几乎所有儿童到3岁时都已经被感染过。已知感染RSV更有可能发展为ALRI的高风险群体。患有肺病或心脏病的早产儿和/或婴儿发展成ALRI的风险最高。其他高风险群体包括老年人、患有慢性心脏病和/或肺病的成人、干细胞移植患者和免疫抑制者。

目前，没有可用于预防HRSV感染的疫苗。帕利珠单抗是一种单克隆抗体，可预防性地用于预防高风险婴儿，例如早产儿和患有心脏病和/或肺病的婴儿的HRSV感染。帕利珠单抗治疗的高成本限制了其用于一般目的。利巴韦林也被用于治疗HRSV感染，但其有效性有限。对于所有人群类型和年龄都可以广泛使用的新的和有效的HRSV治疗存在重大的医学需求。

已经有已在以下出版物中公开的几种RSV融合抑制剂：WO2010/103306、WO2012/068622、WO2013/096681、WO2014/060411、WO2013/186995、WO2013/186334、WO2013/186332、WO2012/080451、WO2012/080450、WO2012/080449、WO2012/080447、WO2012/080446和J.Med.Chem.2015,58,1630-1643。用于治疗HRSV的其他N-蛋白抑制剂的实例已经在以下出版物中公开：WO2004/026843、J.Med.Chem.2006,49,2311-2319和J.Med.Chem.2007,50,1685-1692。用于HRSV的L-蛋白抑制剂的实例已经在以下出版物中公开：WO2011/005842、WO2005/042530、Antiviral Res.2005,65,125-131和Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6789-6793。核苷/聚合酶抑制剂的实例已在以下出版物中公开：WO2013/242525和J.Med.Chem.2015,58,1862-1878。

需要开发HRSV的有效治疗。本发明已经鉴定了作为氨基杂芳基取代的苯二氮并且抑制HRSV的化合物。本发明包括制备化合物的方法以及使用这些化合物治疗疾病的方法。

发明概述

本发明提供了用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：

其中为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，优选地，为任选取代的吡啶基；每个n独立地选自1和2；优选地，每个n为1；m为0、1、2、3或4；优选地，m为0；

R₁选自：

1)任选取代的-C₁-C₈烷基；