[发明专利]卡博特韦钠的晶形

说明书

本发明涉及卡博特韦钠的晶形，及其制备方法。此外，本发明涉及药物组合物，其优选以预定和/或有效量含有所述卡博特韦钠晶形之一，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明的药物组合物可用作药物，特别是用于病毒感染例如HIV感染的治疗和/或预防。

发明领域

本发明涉及卡博特韦(cabotegravir)钠的晶形，及其制备方法。此外，本发明涉及药物组合物，其含有一种所述卡博特韦钠晶形(优选预定和/或有效量的)，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。本发明的药物组合物可用作药物，特别是用于病毒感染例如HIV感染的治疗和/或预防。

发明背景

卡博特韦是目前在研发的与其他抗逆转录病毒药组合用于治疗HIV-1感染的1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)整合酶链转移抑制剂(INSTI)。化学上将其指定为(3S,11aR)-N-[2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺，并可通过下文根据式(I)的化学结构表示：

卡博特韦钠的制备方法公开于WO 2006/116764 A1的实施例Z-9中，其中将卡博特韦在乙醇中用1N氢氧化钠处理，随后醚加入。在WO 2010/068253 A1的实施例Ae中，将卡博特韦溶解于含水乙醇中，并在75℃下与1N氢氧化钠水溶液反应为相应的钠盐。冷却溶液，随后过滤、用乙醇冲洗，并干燥，得到作为晶体的卡博特韦钠。在Johns B.A.等人，氨甲酰基吡啶酮HIV-1整合酶抑制剂3.手性非消旋三环环系的非对映异构方法，以及Dolutegravir(S/GSK1349572)和(S/GSK1265744)的发现(Carbamoyl Pyridone HIV-1 IntegraseInhibitors 3.A Diastereomeric Approach to Chiral Nonracemic Tricyclic RingSystems and the Discovery of Dolutegravir(S/GSK1349572)and(S/GSK1265744)).J.Med.Chem.2013，56，5901-5916中，将卡博特韦用1N氢氧化钠水溶液在乙醇中处理，以得到卡博特韦钠，作为白色固体物。在WO 2015/177537 A1的实施例17中，通过在甲醇中用2N氢氧化钠水溶液处理卡博特韦，制备卡博特韦钠。

本发明的发明人重复上文列出的现有技术实施例(参见文中的参考实施例1-4)。根据粉末X-射线衍射，在所有情况下，得到卡博特韦钠的相同晶形。所述形式在文中指定为“形式A”。

药物活性成分的不同固态形式通常具有不同的性质。固态形式的理化性质的差异对于药物组合物的改善可能是重要的，例如由于药物活性成分改善的固态形式，可获得具有改善的溶解曲线或者具有改善的稳定性或者贮存期的药物制剂。制剂过程中，药物活性成分的处理或操作还可以得到改善。因此，药物活性成分的新固态形式可具有需要的处理性质。与先前已知的固态形式相比，它们可能是更容易处理、更好地适合于储存和/或保证更好地纯化。

此外，亚稳的多晶型物的突然出现或消失可在药物研发中产生问题。类似地，如果转化发生在剂型中，例如一旦储存，会出现严重的制药学后果。因此，需要的是利用药物活性成分的稳定多晶型物，例如动力学稳定的多晶型物或者优选热力学最稳定的多晶型物，用于制备药品。因此，亟需提供卡博特韦钠的固态形式，该形式是稳定的，例如热力学稳定的，并且在生产、药物加工或储存期间，不经历相转变。还亟需提供含有卡博特韦钠固体形式的药物组合物，在药物加工和储存期间通常遇到的条件下，所述固体形式是稳定的。动力学上比现有技术多晶型物更稳定的多晶型物，以及热力学上最稳定的固体形式特别可以保证药物组合物整个储存期的可靠的功效和安全性。

发明简述