[发明专利]3’-脱氨基-3’-(2’’-吡咯啉-1’’-基)-5-亚氨基-13-脱氧蒽环及制备方法

说明书

提供了2‑吡咯啉基‑13‑脱氧蒽环衍生物、其医药用途及制备其的方法。2‑吡咯啉基‑13‑脱氧蒽环和13‑脱氧蒽环可以一定的量同时地或依次地施用于患者以产生协同治疗效果，与单独施用时每种药物的效果的总和相比具有提高的效力和功效。还提供了用于产生强有力的抗癌治疗效果的2‑吡咯啉基‑13‑脱氧蒽环和13‑脱氧蒽环的组合物或制剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年2月16日提交的美国专利申请号15/434,617的优先权，该专利申请的整个内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及13-脱氧蒽环，更特别地，涉及3’-脱氨基-3’-(2’’-吡咯啉-1’’-基)-5-亚氨基-13-脱氧蒽环及制备和使用它们的方法。本公开还涉及2-吡咯啉子基-13-脱氧蒽环和13-脱氧蒽环的协同组合。

本公开的背景

多柔比星，一种蒽环抗生素，是最广泛使用并非常有效的抗癌剂之一。它具有广谱抗癌活性，可用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、Wilms’肿瘤、成神经细胞瘤、软组织和骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、移行细胞膀胱癌、甲状腺癌、胃癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤和支气管癌(纽约州纽约市辉瑞公司多柔比星药品说明书)。为了进一步开发蒽环抗生素结构固有的巨大杀肿瘤潜力，成千上万的合成衍生物已见描述，包括与各种载体大分子连接的其类似物。

Nagy等人(Proc. Natl. Acad. Sci. vol. 93, pp. 2464-2469, 1996)描述将多柔比星(化合物I)修饰为3’-脱氨基-3’-(2’’-吡咯啉-1’’-基)多柔比星(化合物II；2-吡咯啉子基多柔比星)在体外对人和小鼠癌细胞的抗癌效力是多柔比星的效力的500至1000倍。

多柔比星迅速进入细胞核并通过碱基对之间的非共价插入而以高亲和力与DNA结合，从而抑制生物大分子的合成。人们普遍认为，多柔比星的生物效应与其充当拓扑异构酶II (topoII)毒物扰乱该酶的重新连接步骤并形成三元多柔比星-DNA-topoII可裂解复合物的能力相关。2-吡咯啉子基多柔比星似乎以相同的方式起作用(Stepankova等人,Biochemical Pharmacology 82: 227-235, 2011)。这些蒽环对DNA的修饰及DNA中由此产生的构象改变只有很小的差异。类似地，DNA的2-吡咯啉子基多柔比星修饰抑制拓扑异构酶II的催化活性的能力与多柔比星的能力没有显著差异。(Stepankova等人(同上))

然而，通过将多柔比星转化为2-吡咯啉子基化合物来增加其效力使得其细胞毒性没有特异性。因此，2-吡咯啉子基多柔比星在抗癌效果所需的剂量下或在低于该剂量下是有毒或致命的(Jungwirth, A等人, International Journal of Oncology 10: 877-884,1997；和Szepeshazi, K等人, Clinical Cancer Research, 7: 2854-2861, 2001)。结果是，2-吡咯啉子基多柔比星还一直不可用作治疗癌症的药物。Jungwirth等人(同上)和Szepeshazi等人(同上)已提出通过在14位OH处将其与生长激素抑制素或促黄体激素释放激素类似物缀合来修饰2-吡咯啉子基多柔比星。然而，这些修饰使所得化合物对某些肿瘤具有特异性，从而降低了母体化合物的广谱活性。

发明概述

根据本发明，提供了具有2-吡咯啉子基部分的蒽环化合物，该化合物增加了广谱的抗癌效力，同时保留了蒽环的良好安全特性和广谱特征。特别地，根据本发明的化合物由式X表示：

其中：

每一个R₁、R₂和R₃分别为H或OH；

R₄选自H、OH、烷基和O-烷基；