[发明专利]制备吲哚啉并苯并二氮杂䓬衍生物的方法

说明书

本发明提供制备吲哚啉并苯并二氮杂单体化合物及其合成前体的新颖方法。

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2017年4月20日提交的第62/487,695号美国临时申请的权益，该申请的全部内容以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及制备吲哚啉并苯并二氮杂衍生物的新颖方法。

背景技术

苯并二氮杂衍生物是用于治疗各种病症的有用的化合物，包括诸如以下的药物：抗癫痫药(咪唑并[2,1-b][1,3,5])苯并噻二氮杂第4,444,688号美国专利；第4,062,852号美国专利)、抗菌药(嘧啶并[1,2-c][1,3,5]苯并噻二氮杂GB 1476684)、利尿药和降压药(吡咯并(1,2-b)[1,2,5]苯并噻二氮杂5,5二氧化物，第3,506,646号美国专利)、降血脂药(WO 03091232)、抗抑郁药(第3,453,266号美国专利)；骨质疏松症(JP2138272)。

最近，研究表明吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的细胞结合剂缀合物在动物模型中可体外和体内抑制肿瘤生长。参见例如WO 2010/091150、WO 2016/036801、WO 2016/036804。进一步地，已表明与先前公开的具有两个亚胺官能团的苯并二氮杂衍生物相比，具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的细胞结合剂缀合物显示出在体内具有高得多的治疗指数(最大耐受剂量与最小有效剂量的比率)。参见例如WO 2012/128868。

因此，需要改进制备吲哚啉并苯并二氮杂单体前体的方法，使其更高效且适于制备细胞毒性吲哚啉并苯并二氮杂二聚体化合物的大规模生产工艺。

发明内容

本发明提供用于制备吲哚啉并苯并二氮杂单体化合物及其合成前体的改进合成方法。与先前公开的方法相比，本发明的方法更适于大规模生产工艺。

在一个实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物：

或其盐的方法，包括使式(II)的化合物：

或其盐与Fe在NH₄Cl存在下反应，其中：

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自-H；具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；-(CH₂CH₂X)_n-R^c、卤素、-NH(C＝NH)NH₂、-OR、-NR’R”、-NCO、-NR’COR”、-SR、-SOR’、-SO₂R’、-SO₃H、-OSO₃H、-SO₂NR’R”、氰基、叠氮基、-COR’、-OCOR’和-OCONR’R”；

X是O、NH或S；

R₅是-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”或卤素；

每次出现的R独立地选自-H；具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元-(CH₂CH₂X)_n-R^c；具有6至18个碳原子的任选取代的芳基；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的5至18元杂芳基环；含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的任选取代的3至18元杂环状环；