[发明专利]KLK5拮抗剂治疗疾病的用途

说明书

本文提供治疗受试者的方法、预测受试者的反应的方法和选择患有KLK5相关疾病如哮喘或内瑟顿综合征的受试者的方法。特别地，本文提供KLK5拮抗剂如抗体或Fc融合多肽以及包含其的药物制剂用于治疗或诊断哮喘或内瑟顿综合征的用途。

相关申请的交叉引用

本发明要求2017年4月21日提交的美国临时专利申请系列号62/488,515的权益，所述文献的完整内容通过引用方式并入本文。

序列表

本申请含有已经通过电子方式以ASCII格式提交并因而通过引用方式完整并入的序列表。在2018年4月11日创建的所述ASCII副本命名为P34247-WO_SL.txt并且大小是93千比特。

技术领域

本文提供治疗受试者的方法、预测受试者的反应并且选择患有KLK5相关疾病(如哮喘或内瑟顿综合征)的受试者的方法。具体地，本文提供KLK5拮抗剂(如抗体或结合性多肽以及包含前者的药物制剂)治疗或诊断哮喘或内瑟顿综合征的用途。

背景

哮喘是与遗传风险因子和环境风险因子相关的临床上异质性病症。来自哮喘双生研究的遗传率(heritability)评估值从35％至80％变动，表明了遗传风险的重要作用。参见，例如Ullemar等人,Allergy 71,230-238(2016)。已经对哮喘和哮喘相关表型实施了几个大规模GWAS，并且已经鉴定许多基因座，如已经在多个研究群体中确认ORMDL3、IL13、IL1RL1和TSLP基因附近的那些基因座。参见，例如，Bonnelykke等人,Nat Genet 46,51-55(2014)。这些研究已经加入疾病的遗传基础和哮喘的病理生理学，但是借助已发表的GWAS所鉴定的常见变体占总体遗传风险的小部分。已经深度讨论和争论这个“遗失遗传率(missingheritability)”概念并且已经假设它归因于几个因素，包括检测基因-基因相互作用的把握度低、结构性变异分析有限和罕见变异的潜在贡献。参见Manolio等人,Nature 461,747-753(2009)。另一种揭示常见疾病遗传素质的策略是通过选择表型相似的亚组，并且已经提出这种策略将在我们努力更全面理解哮喘遗传结构时可用。参见Bonnelykke和Ober,JAllergy Clin Immunol 137,667-679(2016)。影响哮喘者中总体风险的基因可能有助于各自和独立的生物过程，这些过程共同影响疾病结果。减少样本量的同时，依据亚表型使分型研究群体均匀化，可能揭示这个患者子集中富集的变体。

已经显示2型炎症的几种生物标志物有效界定其中病情受2型炎症驱动的那些哮喘者。参见Wan和Woodruff.Immunol Allergy Clin North Am 36,547-557(2016)。从这些生物标志物获得的知识已经导致新型治疗的确定，所述治疗在2型炎症驱动疾病的哮喘患者中显示疗效改进。参见Corren等人,N Engl J Med365,1088-1098(2011)。但是，缺乏涉及低2型性哮喘者的了解并且这些患者将可能包含重度哮喘发展时大量尚未满足的医疗需求。参见例如Arron等人,Clin Immunol 161,11-22(2015)。

下游2型生物标志物之一，骨膜蛋白(periostin)，由支气管上皮细胞和肺成纤维细胞分泌并且是Th2细胞因子(包括IL-13)可诱导的。参见Takayama等人,J Allergy ClinImmunol 118,98-104(2006)。骨膜蛋白是具有高水平治疗前血清骨膜蛋白的患者的富集型抗IL-13(来金珠单抗(lebrikizumab))临床反应的预测性生物标志物；相反，推断具有低水平治疗前血清骨膜蛋白的患者明显地较少临床获益。参见Corren等人,N Engl J Med 365,1088-1098(2011)。由于外周骨膜蛋白水平有效界定治疗反应有差异的哮喘亚群，我们假设这种生物标志物还可以使异质性哮喘研究群体分层以增加遗传研究中的把握度。大部分哮喘GWAS聚焦于哮喘群体，未顾及2型炎症状态。