[发明专利]氨基吡啶衍生物化合物的盐、其结晶形式、以及用于制备它们的方法

说明书

本发明涉及N‑(5‑(4‑(4‑((二甲基氨基)甲基)‑3‑苯基‑1H‑吡唑‑1‑基)嘧啶‑2‑基氨基)‑4‑甲氧基‑2‑吗啉代苯基)丙烯酰胺的新型甲磺酸盐、其新型结晶形式、以及用于制备它们的方法。更具体地，本发明涉及N‑(5‑(4‑(4‑((二甲基氨基)甲基)‑3‑苯基‑1H‑吡唑‑1‑基)嘧啶‑2‑基氨基)‑4‑甲氧基‑2‑吗啉代苯基)丙烯酰胺的甲磺酸盐、其结晶形式、以及用于制备它们的方法，该甲磺酸盐不仅在其被单独施用时而且在联合其它药物施用时均具有优异的稳定性、溶解度和生物利用率，并且具有高纯度。

技术领域

本发明涉及N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺的化合物的甲磺酸(甲烷磺酸)盐、其结晶形式、以及用于制备它们的方法，该化合物呈由下式2表示的游离碱形式。更具体地，本发明涉及由下式2表示的化合物的甲磺酸盐、其结晶形式、以及用于制备它们的方法，该甲磺酸盐具有优异的稳定性、溶解度和生物利用率并且具有高纯度。

[式2]

背景技术

在全球范围内，肺癌占癌症死亡原因的约三分之一，并且非小细胞肺癌占全部肺癌的约80％。患有非小细胞肺癌的患者中的仅一些预计能够通过手术而治愈，并且大多数患者被诊断为患有局部晚期癌症或转移性癌症。晚期非小细胞肺癌的治疗取决于是否存在特定突变的分子标记物。如果表皮生长因子受体(EGFR)突变为阳性的，则一线治疗为EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。具有这些突变的患者对EGFR TKI敏感。然而，响应EGFR TKI(例如，厄洛替尼和吉非替尼)的大多数患者最终变得对其具有耐受性，并且恶化成晚期肺癌。在这些原因中，T790M(其为酪氨酸激酶(TK)域的“卡口”残基(gatekeeper residue)中的点突变)占所获得耐受性的约50％至60％。因此，正在开发用于该突变的分子靶向治疗剂。此外，尽管具有EGFR突变的患有非小细胞肺癌的患者中的约50％在诊断后3年内出现脑转移，但迄今开发的EGFR TKI在脑中具有低渗透性，使得脑转移灶的治疗受到限制。

如上所述呈游离碱形式的N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺的化合物已知对野生型EGFR具有极少影响，并且因对T790M的单突变和双突变(EGFRm)具有强抑制活性而为高度选择性且不可逆的EGFR TKI。该化合物预计在患有晚期非小细胞肺癌作为原发性癌症和出现脑转移的晚期非小细胞肺癌的患者的治疗中具有治疗有效功效。

就这一点而言，国际专利公布WO 2016-060443公开了由上式2表示的化合物及其制备方法，其中该化合物可用作药物以抑制蛋白激酶介导的病症的活性，尤其是抑制相比于野生型EGFR具有一个或多个突变的EGFR。因此，该化合物有潜力成为候选物以开发用于治疗蛋白激酶介导的病症的药物。

发明内容

技术问题

当化合物被开发成药物的潜力得到确定时，高药理学活性和良好的药理学特征并非需要考虑的仅有因素。良好的药物候选物必须具有少量的杂质，为物理和化学稳定的，并且示出容许的生物利用率水平。由于游离碱形式的N-(5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺的化合物不仅在水中具有低溶解度，而且在酸性环境中具有低溶解度，因此该化合物的缺点在于其被用作药物时其溶解度和生物利用率并非为优异的。因此，挑战在于制备该化合物的制剂，该制剂相比于游离碱形式具有优异的溶解度和生物利用率。