[发明专利]以抗-CD52抗体治疗多发性硬化症

说明书

本发明涉及使用人源化抗人类CD52 IgG1单克隆抗体治疗复发性及进行性形式的多发性硬化症。

相关申请的交叉引用

本申请要求来自2017年4月21日申请的美国临时专利申请62/488,630；2017年10月20日申请的美国临时专利申请62/575,119；及2018年3月23日申请的美国临时专利申请62/647,301的优先权。所述申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

序列表

本申请含有序列表，该序列表已以ASCII格式、以电子方式提交且以全文引用的方式并入本文中。2018年4月17日形成的序列表的电子复本命名为022548_WO031_SL.txt，且大小为10,330位元组。

背景技术

CD52为经糖基化、糖基化磷脂酰肌醇(GPI)锚定的细胞表面蛋白，其大量(≥500,000个分子/细胞)见于各种正常及恶性淋巴细胞(例如，T细胞及B细胞)上。参见例如Hale等,J Biol Regul Homeost Agents 15:386-391(2001)；Huh等,Blood 92:Abstract 4199(1998)；Elsner等,Blood 88:4684-4693(1996)；Gilleece等,Blood 82:807-812(1993)；Rodig等,Clin Cancer Res 12:7174-7179(2006)；Ginaldi等,Leuk Res 22:185-191(1998)。CD52以较低含量在骨髓细胞，诸如单核细胞、巨噬细胞及树突状细胞上表现，几乎无表现见于成熟自然杀手(NK)细胞、嗜中性球及血液干细胞上。Id.CD52亦由附睾及输精管中的上皮细胞产生，且在传递通过生殖道期间由精子获得(Hale等,2001,supra；Domagala等,Med Sci Monit 7:325-331(2001))。CD52的确切生物功能仍不明确，但一些证据表明，其可涉及T细胞迁移及共刺激(Rowan等,Int Immunol7:69-77(1995)；Masuyama等,J ExpMed 189:979-989(1999)；Watanabe等,Clin Immunol 120:247-259(2006))。

阿伦单抗为人源化抗人类CD52单克隆抗体，其呈现有效活体外细胞毒性效果(抗体依赖性细胞介导性细胞毒性(ADCC)及补体依赖性细胞毒性(CDC))以及活体内有效淋巴细胞耗乏活性。阿伦单抗经批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(以Campath-或出售)。阿伦单抗亦已经批准用于治疗复发性形式的多发性硬化症(MS)，包括活动性疾病的复发缓解型MS(RRMS)(以出售)。由于其安全概况，通常建议为对以其他MS药物的预先治疗已具有不足的回应的患者保留

MS为影响中枢神经系统的慢性、免疫介导性发炎及神经退化性疾病。其特征在于由发炎、脱髓鞘及轴突损伤及缺失导致丧失运动及感觉功能(Friese等,Nat RevNeurol.10(4):225-38(2014)；Trapp及Nave,Ann Rev Neurosci.231:247-69(2008))。随着疾病发展，MS患者显示广泛范围的愈来愈多的肢体失能、疲劳、疼痛及认知障碍的重度临床症状。MS在全世界影响超过两百万人，且在女性中的流行率比男性高至少2至3倍。其对患者的生活品质具有显著影响，且预计平均缩短患者寿命五至十年。

尽管各种疾病改变治疗(DMT)的商业上可获得性，在MS治疗中仍有显著未满足的临床需要。现行DMT不满足全部范围的MS群体，且关于安全性及耐受性具有局限性。许多DMT具有不便的给药方案和/或施用模式。未满足的临床需要对于进行性MS尤其高。抗CD20抗体奥克珠单抗(ocrelizumab，)近来在美国经批准用于治疗原发性进行性MS。(干扰素β-1b)已在EU经批准以治疗活动性疾病的继发性进行性MS。但仍需要具有更有利的益处:风险概况的高功效疗法以促进各种严重程度的MS的积极治疗范例。

发明内容