[发明专利]作为钠通道抑制剂的4-哌啶-N-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物

说明书

本发明提供了作为钠通道调节剂的4‑哌啶‑色满‑7‑磺酰胺衍生物及其盐，以及含有此类化合物或盐的组合物和使用此类化合物、盐或组合物的治疗方法。

背景技术

本发明涉及可用于对哺乳动物进行治疗的有机化合物，尤其是涉及可用于治疗钠通道介导的疾病或病患，例如疼痛，以及其它与钠通道调节相关的疾病和病患的钠通道(例如，NaV1.7)抑制剂。

电压门控钠通道是引发神经、肌肉和其它电兴奋细胞中的动作电位的跨膜蛋白，并且是正常感觉、情感、思想和运动的必要组分(Catterall,W.A.,Nature(2001)，第409卷，988-990页)。这些通道由与辅助β亚基缔合的高度加工的α亚基组成。孔形成α亚基足以实现通道功能，但通道门控的动力学和电压依赖性部分被β亚基改变(Goldin等，Neuron(2000)，第28卷，第365–368页)。电生理记录、生化纯化和分子克隆已鉴定出10种不同的钠通道α亚基和4种β亚基(Yu,F.H.等，Sci.STKE(2004),253；和Yu,F.H.等，Neurosci.(2003),20:7577-85)。

蛋白质的钠通道家族已得到广泛研究，并且已被证明参与许多至关重要的人体功能。该领域的研究已鉴定出导致通道功能和活性发生重大变化，从而最终可导致重大病理生理病患的α亚基变体。该蛋白质家族的成员表示为NaV1.1至NaV1.9。

NaV1.7是由SCN9A基因编码的河豚毒素敏感性电压门控钠通道。首先从神经内分泌细胞(Klugbauer,N.等，1995EMBO J.,14(6):1084-90.)克隆人NaV1.7，然后从嗜铬细胞瘤PC12细胞系(Toledo-Aral,J.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997),94:1527–1532)和大鼠背根神经节(Sangameswaran,L.等，(1997),J.Biol.Chem.,272(23):14805-9)克隆大鼠NaV1.7。NaV1.7主要在周围神经系统，尤其是在伤害感受器和嗅觉神经元以及交感神经元中表达。NaV1.7的抑制或阻断已被证明会导致镇痛活性。在主要感受伤害结果的感觉神经元的亚组中敲除NaV1.7表达导致了对炎性疼痛的抵抗(Nassar等，同上)。同样地，人类中的功能丧失性突变导致对疼痛的先天性冷漠(CIP)，在这种情况下个体对炎性疼痛和神经病理性疼痛均有抵抗力(Cox,J.J.等，Nature(2006)；444:894-898；Goldberg,Y.P.等，Clin.Genet.(2007)；71:311-319)。相反，已在两种人遗传性疼痛病患(原发性红斑性肢痛症和家族性直肠痛)中确定了NaV1.7的功能获得性突变(Yang,Y.等，J.Med.Genet.(2004),41(3):171-4)。另外，对通道门控的时间和电压依赖性具有非常细微的影响的单核苷酸多态性(R1150W)对疼痛感知有很大影响(Estacion,M.等，2009.Ann Neurol 66:862-6；Reimann,F.等，Proc Natl Acad Sci U S A(2010),107:5148-53)。患有各种疼痛疾患的患者中约10％具有赋予更高的疼痛敏感性的等位基因，因此更可能对NaV1.7的阻断作出反应。由于NaV1.7在感觉神经元和交感神经元中都有表达，因此人们可以预期疼痛感知的增强将伴随心血管异常(诸如高血压)，但尚无相关报道。因此，CIP突变和SNP分析均表明，人疼痛响应对NaV1.7电流的变化比对自主功能的扰动更为敏感。

钠通道阻断剂已被证明可用于治疗疼痛(参见，例如，Wood,J.N.等，J.Neurobiol.(2004),61(1),55-71)。遗传和功能研究已提供了证据来证明NaV1.7活性是哺乳动物中疼痛信号传导的主要贡献者(参见Hajj等，Nature Reviews Neuroscience；2013，第14卷，49-62；以及Lee等Cell；2014,vol 157；1-12)。目前临床上仅有有限数量的有效钠通道阻断剂用于治疗疼痛且具有最小的不良副作用。因此仍然需要可为治疗提供更大的治疗指数的选择性电压门控钠通道调节剂(例如，NaV1.7的调节剂)。还需要具有强效的体内活性并且具有良好代谢稳定性的选择性电压门控钠通道调节剂。