[发明专利]血癌治疗剂

说明书

本发明公开了一种寡核苷酸‑修饰的核酸，其包含至少一种1‑β‑D‑呋喃糖基胞嘧啶胞嘧啶作为具有治疗功效的修饰的核酸和鸟苷。更具体地，合成了包含至少一种具有治疗效果并且富含鸟苷(G)的修饰的核酸(N)的新型寡核苷酸‑修饰的核酸，并且该新型寡核苷酸‑修饰的核酸对确定了血癌细胞和耐药性血癌细胞具有优异的凋亡活性这一事实。基于此，提供了一种预防、改善或治疗血癌的组合物，其包含新型寡核苷酸‑修饰的核酸和新型寡核苷酸‑修饰的核酸或其药学上可接受的盐作为活性成分。

【技术领域】

本发明涉及用于预防、改善或治疗血癌的组合物，其包含具有治疗效果的具有至少一种1-β-D-呋喃型阿拉伯糖基胞嘧啶作为修饰的核酸的新型寡核苷酸-修饰的核酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。

【背景技术】

血液(血液学)癌症是指其中各种血细胞转化为癌细胞的癌症，以及攻击血液，骨髓和/或淋巴系统的癌症类型。这类癌症包括白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤。白血病是血癌，其中从产生血液的造血干细胞转化的癌细胞引起白血病细胞的过度产生，但是阻止正常血细胞的正常产生，导致感染，贫血，出血等。淋巴瘤是发生在淋巴系统中的癌症，包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。多发性骨髓瘤是由浆细胞的异常分化和增殖引起的血癌，浆细胞是血液中的一种白细胞。更具体地，血癌选自：非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病，淋巴瘤，骨髓增生异常综合征，急性淋巴细胞白血病，急性髓性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓性白血病，单发性骨髓瘤和再生障碍性疾病贫血。

每年，新确诊的所有癌症病例中，白血病，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤和骨髓瘤的新病例几乎占10％。在老龄化社会中，患有血癌的老年人数量正在增加，但是其存活率很低。尤其是65岁或65岁以上的患者的存活率仅为9.4％，而80岁或80岁以上的患者的存活率则低至0％(Blood，2012，120；1165-1174)。

血液(血液)癌症是由血液和淋巴系统中产生的突变细胞转变为癌细胞而引起的疾病，而突变细胞则遍及人体，大约有70种类型的血癌。因此，被诊断患有血癌的患者首先接受缓解诱导化疗，以从体内清除所有免疫细胞，以杀死突变的异常细胞。此后，进行巩固化学疗法，包括仅向异常细胞中注入有毒化学物质。缓解诱导化学疗法是通过高剂量的高细胞毒性抗癌药物的联合施用来进行的，这种药物具有很高的毒性和不良作用，因此不适用于老年患者。这就是为什么老年血癌患者的生存能力很低的原因(Blood，2010，116：5818-5823)。

另外，对血癌没有治疗效果，因为即使对大剂量缓解诱导化疗也无反应，或者由于五年之内的高耐药率和高复发率，与血癌相关的医疗需求仍未得到满足。

当前，已经开发出使用抗体和激酶抑制剂的靶疗法，但是对血癌的治疗仍然在很大程度上取决于化学疗法和放射疗法(The New England Journal of Medicine，2014，371：1005-1015)。用作血癌化学治疗剂的抗癌药是具有相当毒性的细胞毒性抗癌药，由于生物利用度低和难以将靶标传递至癌细胞而以非常高的剂量施用。这对患者造成严重的副作用，从而使治疗困难。因此，需要具有更少毒性和有效治疗功效的新型治疗剂。

已知富含鸟苷的寡核苷酸对多种癌细胞具有抑制细胞生长的作用，并通过与细胞中的特定蛋白(例如对细胞生长和死亡特异性寡核苷酸重要的蛋白，诸如eEF1A，JNK，Ki-ras，核仁蛋白，stat3，端粒酶和拓扑异构酶蛋白)(当使用这些蛋白处理癌细胞时)结合来调节细胞周期，这些蛋白在癌细胞中的表达要高于正常细胞(Christopher R.Ireson etal.Molecular cancer therapy,2006,2957-2962；Naijie Jing et al.Cancer research,2004,6603-6609；Christophe Marchand et al.The Journal of Biological Chemistry,2002,8906-8911)。