[发明专利]杂环P2X7拮抗剂

说明书

本发明涉及下式(I)的化合物或其可药用盐、包含它们的药物组合物以及制备所述化合物的方法，其中，在式(I)中：R¹独立地选自氢原子、胺基团、单环或双环脂环族、芳香族、杂环族或杂芳族环，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：任选地被一个或多个卤原子取代的C₁‑C₄烷基、卤素、C₁‑C₄烷氧基或任选地被C₁‑C₄烷基取代的苯基；R²独立地选自单环或双环脂环族、杂环族、芳香族或杂芳族环、C₁‑C₆烷基、链烯基或炔基链，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：任选地被一个或多个卤原子取代的C₁‑C₄烷基、卤素、C₁‑C₄烷氧基、氰基、C₁‑C₄烷硫基、SO‑C₁‑C₄烷基、SO₂‑C₁‑C₄烷基、N(C₁‑C₄烷基)₂；n是1或2；优选n是1；m是0、1或2；优选m是0；R³和R⁴可以独立地是‑H、‑F、C₁‑C₄烷基、‑OH、‑OC₁‑C₄烷基；优选它们均是–H；X是O或S；R⁵是‑H或任选地被一个或多个氟原子取代的–CH₃；优选R⁵是氢。本发明的化合物可用于治疗P2X7受体介导的病症或疾病。

本发明涉及具有P2X7受体(P2X7)拮抗特性的新型式(I)杂环化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法及其在治疗或预防动物、特别是人类的与P2X7受体活性有关的疾病中的用途。

P2X7属于P2X离子通道型受体家族。P2X7被细胞外核苷酸，特别是三磷酸腺苷(ATP)激活。P2X7与其他P2X家族成员的不同之处在于其特定的定位(特别是CNS和免疫活性细胞)、激活它所需的高浓度ATP(在mM范围内)以及其在受到长时间或重复刺激时形成大孔的能力。P2X7是一个配体门控离子通道，存在于多种细胞类型、主要是那些已知与炎症和/或免疫过程有关的细胞类型中，特别是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。细胞外核苷酸(例如ATP)激活P2X7受体会导致白介素-1β(1L-1β)释放和巨细胞(巨噬细胞/小胶质细胞)形成、脱粒(肥大细胞)和L-选择素脱落(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原呈递细胞(APC)、角质形成细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞、红细胞、红白血病细胞、单核细胞、成纤维细胞、骨髓细胞、神经元和肾小球膜细胞上。还已知P2X7受体是神经系统中的疼痛传感器。使用P2X7缺陷型小鼠的实验证明了P2X7在疼痛发生中的作用，因为这些小鼠未出现佐剂诱导的炎性疼痛和部分神经结扎引起的神经性疼痛。还有越来越多的证据表明，P2X7或其下游效应子(例如IL-1β)参与多种神经系统障碍、例如阿尔茨海默氏病的病理生理学(J.I.Diaz-Hernandez等，Neurobiol.Aging 2012，1816-1828：In vivo P2X7inhibition reduces Aβ plaques in AD through GSK3β)。P2X7被认为通过其在突触后和/或突触前神经元和神经胶质上的激活而在CNS内的神经传递中具有重要作用。使用原位杂交的数据已经显示P2X7受体mRNA在整个大鼠脑中广泛分布。具体而言，在前嗅核、大脑皮质、梨状皮质(Pir)、外侧隔核(LS)、海马CA1、CA3、CA4锥体细胞层、桥脑核、楔外核和前庭内侧核发现了高P2X7 mRNA表达的区域。在三叉神经运动核、面神经核、舌下核和脊髓前角的运动神经元中也观察到了P2X7杂交信号。