[发明专利]苯氧基喹唑啉化合物及其在治疗癌症中的用途

说明书

本发明涉及具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Rsupgt;1/supgt;、Rsupgt;2/supgt;、Rsupgt;3/supgt;和Rsupgt;4/supgt;具有在上文说明书中所定义的任何含义；它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗KIT介导的疾病中的用途。

技术领域

本说明书总体上涉及取代的苯氧基喹唑啉化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物及其药学上可接受的盐选择性地调节KIT(包括野生型KIT，以及原发性和继发性KIT突变)，并且因此本说明书还涉及此类化合物及其盐用于治疗或预防KIT介导的疾病(包括癌症)的用途。本发明书进一步涉及取代的苯氧基喹唑啉化合物及其药学上可接受的盐的结晶形式；包含此类化合物和盐的药物组合物；包含此类化合物和盐的试剂盒；制造此类化合物和盐的方法；并且涉及使用此类化合物和盐治疗KIT介导的疾病(包括癌症)的方法。

背景技术

由于遗传畸变(例如扩增、突变或融合事件，或经由过表达)，受体酪氨酸激酶(RTK)可能是癌症中的致癌驱动子(M.A.Lemmon，K.M.Ferguson，Cell[细胞]130，213(2007))。RTK中大部分畸变导致受体的配体依赖性激活和下游信号传导的激活，这促进细胞生长和增殖、以及存活增加。III类RTK(包括KIT、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α和β、集落刺激因子1受体(CSF1R)和Fms样酪氨酸激酶3受体(FLT3))涉及各种人类癌症(K.Verstraete，S.N.Savvides，Nat.Rev.Cancer[自然癌症综述]12，753(2012))。

编码KIT的基因位于Chr 4上并且包括21个外显子(J.Lennartsson，L.Ronnstrand，Physiol Rev.[生理学评论]92，1619(2012))。KIT蛋白的976个氨基酸分为以下关键结构域：由中部的激酶插入结构域(KID)分开的细胞外结构域、跨膜结构域、近膜结构域(JM)和激酶结构域。在N糖基化后，成熟蛋白为约145KDa并且在细胞表面表达。在干细胞因子(SCF)结合后，二聚作用增加了JM结构域(Y547、Y553、Y568和Y570)中的内在激酶活性，使酪氨酸残基磷酸化，随后是KID(Y703、Y721、Y729/730)中的磷酸化，并且最后是激活环(Y823)(J.P.DiNitto等人，J.Biochem.[生物化学杂志]147，601(2010))。KIT上的一些磷酸化位点是对于传播激活信号的衔接子和下游效应物而言关键的对接位点。PI3K、Src和MAPK是KIT下游激活的关键信号传导途径。KIT信号传导的调控包括受体的内化和随后的降解、Ser 741和746的磷酸化、以及通过磷酸酶(例如SHP1)的酪氨酸残基的去磷酸化。

KIT驱动的信号传导在特定细胞类型中起关键作用，这些特定细胞类型包括Cajal间质细胞(ICC)、黑素细胞、肥大细胞、生殖细胞和一些造血干细胞(J.Lennartsson，L.Ronnstrand，Physiol Rev.[生理学评论]92，1619(2012))。在衍生自这些细胞类型的恶性肿瘤中观察到KIT的畸变。例如，在胃肠道间质瘤(源自ICC)中、在肥大细胞增多症中和在黑素瘤中，报道了KIT突变。

癌症中的KIT中的突变影响了具有JM和激酶结构域中观察到的热点突变的多个外显子(J.Lennartsson，L.Ronnstrand，Physiol Rev.[生理学评论]92，1619(2012))。JM结构域中的突变被认为是用来去除JM结构域与激酶结构域的自抑制相互作用(J.P.DiNitto等人，J.Biochem.[生物化学杂志]147，601(2010))。在外显子9(细胞外Ig结构域5)和13(ATP结合口袋和把守分子)中存在更低频率的突变。在GIST中观察到JM结构域中的突变，而在肥大细胞增多症中频繁观察到影响激酶结构域(特别是A环)的突变。类似地，GIST中的PDGFR突变影响JM结构域和激酶结构域二者(C.Bahlawane等人，Cell Commun.Signal.[细胞通讯与信号传导]13，21(2015))。