[发明专利]GDC-0077的多晶型物和固体形式及其制备方法

说明书

本发明涉及具有以下式I结构的(5)‑2‑((2‑((5)‑4‑(二氟甲基)‑2‑氧代噁唑烷‑3‑基)‑5,6‑二氢苯并[f]咪唑并[1,2‑J][1,4]氧氮杂‑9‑基)氨基)丙酰胺(GDC‑0077)(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体及药用盐)的结晶多晶型物形式，及制备所述多晶型物形式的方法，

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年4月28日提交的美国临时申请号62/491,812的优先权权益，该申请的全部内容在此通过引用的方式并入本申请。

技术领域

本发明涉及PI3K抑制剂化合物GDC-0077(名称为(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)氨基)丙酰胺)的多晶型物形式。本发明还涉及获得GDC-0077的多晶型物形式的方法。

背景技术

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)为在肌醇环的3-羟基残基处使脂质磷酸化的脂质激酶(Whitman等人(1988)Nature,332:664)。通过PI3-激酶产生的3-磷酸化磷脂(PIP3)发挥募集具有脂质结合结构域(包括普列克(pleckstrin)同源(PH)区)的激酶(诸如Akt及磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1))的第二信使的作用。Akt与膜PIP3的结合使Akt易位至质膜，使Akt与负责活化Akt的PDK1接触。肿瘤抑制因子磷酸酶PTEN使PIP3去磷酸化且因此发挥 Akt活化的负调节剂作用。PI3-激酶Akt及PDK1在多个细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡及运动性)的调节中是重要的且为疾病诸如癌症、糖尿病和免疫炎症的分子机制中的重要组分(Vivanco等人(2002)Nature Rev.Cancer 2:489；Phillips等人 (1998)Cancer 83:41)。

癌症中的主要PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶p110α(US 5824492；US 5846824；US6274327)。心血管及免疫炎性疾病中涉及其它同工型(Workman P(2004)Biochem SocTrans 32:393-396；Patel等人(2004)Proceedings of the American Association ofCancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting,March 27-31,Orlando,Florida,USA； Ahmadi K and Waterfield MD(2004)Encyclopedia of BiologicalChemistry(Lennarz W J, Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。PI3激酶/Akt/PTEN途径为癌症药物研发的有吸引力的靶标，这是因为预期所述调节或抑制剂可抑制增殖、逆转对细胞凋亡的抑制并克服癌细胞对细胞毒性剂的抗性(Folkes等人(2008)J.Med.Chem.51:5522-5532；Yaguchi等人(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst.98(8):545-556)。PI3K-PTEN-AKT信号传导途径在众多种癌症中失调(Samuels Y等人(2004)Science 304(5670):554；Carpten J等人(2007) Nature；448:439-444)。