[发明专利]用于治疗AL淀粉样变的经CS1靶向性嵌合抗原受体修饰的T细胞

说明书

描述了使用靶向CS1的嵌合抗原受体治疗AL淀粉样变的方法。

发明背景

轻链淀粉样变(AL淀粉样变)以产生kappa或lambda限制的单克隆轻链的骨髓中的浆细胞的克隆群体为特征。产生淀粉样蛋白的轻链不正确折叠，从而形成组合形成原纤维的β折叠片。这些淀粉样蛋白原纤维沉积到包括心脏、肾脏和外周神经的组织和器官中，在那里它们逐渐干扰结构和功能(Falk et al.1997N Engl J Med 337:898-909)。在不进行治疗的情况下，则预后较差，中位存活仅为8个月(Kyle et al.1997N Engl J Med 336:1202-120)。AL淀粉样变的治疗主要聚焦于靶向潜在的浆细胞克隆以阻止淀粉样蛋白原纤维产生并允许器官恢复。治疗选项包括从用于治疗多发性骨髓瘤的方案中采用的化疗方案以及高剂量美法仑，然后进行自体干细胞移植。尽管AL淀粉样变的患者一般受益于对浆细胞病治疗做出的众多进步，但由于淀粉样蛋白相关的器官功能障碍以及获得快速深度响应以防止残留的克隆引起进一步的原纤维沉积的需要所致的群体脆弱性使治疗变得复杂。尽管用干细胞移植和更新型药剂(包括蛋白体抑制剂和免疫调节药物)均可长期缓解，但仍需要新的耐受性良好且有效的治疗。

发明概述

本文中描述了使用靶向CS1的嵌合抗原受体(CAR)治疗AL淀粉样变的方法，所述CS1是作为信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM)受体家族成员的细胞表面糖蛋白。下文描述了评估来自浆细胞疾病患者的骨髓标本的研究结果。患者具有用于多发性骨髓瘤(MM)或AL淀粉样变诊断的全面临床评估，包括血液学克隆以及器官受累的表征。通过分析细胞内kappa/lambda链的异常比率，使用多色流式细胞术分析来区分恶性浆细胞和正常浆细胞。高度倾斜的kappa和lambda比率是AL淀粉样变的恶性克隆的可靠指标。然后，评估浆细胞的克隆群体的B细胞成熟抗原(BCMA)和CS1表达。这些研究表明，CS1在AL淀粉样变患者的克隆浆细胞上表达，而BCMA在AL淀粉样变患者的浆细胞上未明显表达。这与MM相反，在MM中认为BCMA是普遍表达的。下文所述的其他研究显示了CS1靶向性CAR可以有效消除鼠模型中表达CS1的细胞。

本文描述了用于治疗轻链淀粉样变的方法，其包括向有此需要的患者施用由包含编码嵌合抗原受体的表达盒的载体转导的人T细胞群体，其中所述嵌合抗原受体包含：CS1scFv；间隔物区；跨膜域；共信号传导域；和CD3ζ信号传导域。

在各种实施方案中：嵌合抗原受体包含：CS1 scFv；间隔物区；CD28跨膜域；CD28共信号传导域；和CD3ζ信号传导域；嵌合抗原受体包含：CS1scFv；间隔物区；CD4跨膜域；4-1BB共信号传导域；和CD3ζ信号传导域；嵌合抗原受体包含：CS1 scFv；间隔物区，其包含选自SEQ ID No:2-5和9-12的氨基酸序列；CD4跨膜域；4-1BB共信号传导域；和CD3ζ信号传导域；嵌合抗原受体包含：CS1 scFv；间隔物区，其包含选自SEQ ID No:2-5和9-12的氨基酸序列；CD28跨膜域；CD28共信号传导域；和CD3ζ信号传导域；嵌合抗原受体包含：CS1 scFv；间隔物，包含选自SEQ ID No:2-5和9-12的氨基酸序列的间隔物；CD4跨膜域；4-1BB共信号传导域；和CD3ζ信号传导域；嵌合抗原受体包括：间隔物，包含选自SEQ ID No:2-5和9-12的氨基酸序列的间隔物；CD28跨膜域；CD28共信号传导域；和CD3ζ信号传导域；嵌合抗原受体包含与选自下组的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:30、31、33、34、36、37、39、40、42、43、44和45；嵌合抗原受体包含与选自下组的氨基酸序列相同的氨基酸序列：SEQID NO:30、31、33、34、36、37、39、40、42、43、44和45；嵌合抗原受体包含与选自下组的氨基酸序列相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:30、31、33、34、36、37、39、40、42、43、44和45，每个具有不超过5个单一氨基酸取代；至少20％，30％或40％的经转导的人T细胞是中央记忆T细胞；至少30％的经转导的人T细胞是CD4+和CD62L+，或CD8+和CD62L+；人T细胞群体对患者是自体的；人T细胞的群体对患者是同种异体的。