[发明专利]LRP1结合剂及其用途

说明书

本文中提供了与LRP1的结合结构域I结合并模拟鞘脂激活蛋白原在刺激Tsp‑1中之活性的药剂。本文中还提供了通过抑制PRSS2与LRP1的结合来抑制丝氨酸蛋白酶2(PRSS2)之功能(例如，阻遏Tsp‑1之能力)的药剂。还提供了使用这些药剂来治疗癌症的方法。

相关申请

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2017年3月22日提交的标题为“LRP1 BINDINGAGENTS AND USES THEREOF”的美国临时申请No.62/475,133的权益，其全部内容通过引用并入本文中。

背景技术

当前对于癌症患者的护理标准由广泛作用的细胞毒剂(化学治疗)、辐射以及靶向特定分泌蛋白、细胞表面受体或激酶的定向治疗剂组成。历史上，已存在靶向肿瘤微环境的两类治疗剂，抗血管生成药(其仅限于抗VEGF治疗)和免疫调节药。靶向微环境的治疗的主要缺点之一在于其不具有直接的抗肿瘤活性，并且因此其作为单药治疗的效力已受到限制。相反地，具有直接抗肿瘤活性的靶向治疗和化学治疗的主要缺点在于除了意外的有害副作用之外，患者对药物产生了抗性。

发明内容

本文中提供了通过刺激强效抗血管生成和抗肿瘤发生蛋白血小板应答蛋白1(Thrombospondin 1，Tsp-1)的活性而具有抗癌活性并且靶向癌症微环境以防止癌症复发和/或转移的新的癌症治疗策略。

本公开内容的一些方面提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的与低密度脂蛋白受体相关蛋白1(Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein 1，LRP1)的结合结构域I结合的药剂。

在一些实施方案中，LRP1的结合结构域I包含LRP1的第1至172位氨基酸。在一些实施方案中，药剂是蛋白质或肽。

在一些实施方案中，药剂是抗体。在一些实施方案中，抗体是多克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体与LRP1的结合结构域I中的第151至172位氨基酸(SEQ ID NO：3)结合。

在一些实施方案中，药剂是小分子。在一些实施方案中，小分子选自：脂质、单糖、第二信使、代谢物和异生物质(xenobiotics)。

在一些实施方案中，药剂与LRP1的结合结构域I的结合激活Rho-GTP酶途径。在一些实施方案中，Rho途径是LRP1介导的Rho-GTP酶途径。在一些实施方案中，药剂与LRP1的结合结构域I的结合刺激血小板应答蛋白1(Tsp-1)。

在一些实施方案中，药剂经口、肠胃外、肌内、鼻内、气管内、脑室内、静脉内或腹膜内施用。

在一些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，癌症是胆道癌；膀胱癌；脑癌；胶质母细胞瘤；髓母细胞瘤；乳腺癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠癌；子宫内膜癌；食管癌；胃癌；血液系统肿瘤(hematological neoplasm)；急性淋巴细胞性白血病和髓细胞性白血病；多发性骨髓瘤；AIDS相关白血病和成人T细胞白血病；淋巴瘤；上皮内肿瘤；鲍恩病(Bowen’s disease)；佩吉特病(Paget’s disease)；肝癌；肺癌；淋巴瘤；霍奇金病(Hodgkin’s disease)；淋巴细胞性淋巴瘤；神经母细胞瘤；口腔癌；鳞状细胞癌；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；直肠癌；肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；脂肪肉瘤；纤维肉瘤；骨肉瘤；皮肤癌；睾丸癌；间质瘤和生殖细胞瘤；甲状腺癌；以及肾癌。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌。

本公开内容的另一些方面提供了与低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)结合结构域I结合的抗体。在一些实施方案中，LRP-1的结合结构域I包含LRP-1的第1至172位氨基酸。在一些实施方案中，抗体与LRP1的结合结构域I中的第151至172位氨基酸(SEQ ID NO：3)结合。