[发明专利]制备用于合成吡嗪并咔唑衍生物的哌嗪环的方法

权利要求书

1.一种用于合成以下式II或III的吡吲哚对映异构体或它们的药用盐的方法：

包括以下步骤：

在第一非质子溶剂中，在碱性试剂存在下，使以下式VI的化合物(S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺或以下式VIII的化合物(R)-6-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺：

与以下式XII的酰化化合物反应：

其中

L₁是离去基团，选自-Br、-Cl、-OTs、-OMs、OH、-OR₁、-OCOR₁或咪唑，

R₁是氢、C₁-C₆烷基链或者芳基，从而得到以下式X的化合物2-取代的N-((S)-6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙酰胺或以下式XI的化合物2-取代的N-((R)-6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)乙酰胺：

在第二非质子溶剂中，在碱性试剂和相转移催化剂存在下，式X的化合物或式XI的化合物进行分子内吲哚乙酰胺环化，

其中L₂是离去基团，选自-Br、-Cl、-I、-OTs、-OMs、-OH、-OR₁，从而产生以下式IV的化合物(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮或以下式XIV的化合物(R)-8-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮：

在第三非质子溶剂中，在还原剂存在下，分别将式IV的化合物或式XIV的化合物的内酰胺环还原为以下式V的化合物或以下式IX的化合物：

以及

催化氢解或酸性苯基裂解，从而得到式II或III的吡吲哚对映异构体或其药用盐。

2.根据前一权利要求所述的方法，其中所述碱性试剂选自有机叔胺、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属氢氧化物。

3.根据前一权利要求所述的方法，其中所述有机叔胺是吡啶或三甲胺。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱金属的碳酸盐是碳酸钾或碳酸钠。

5.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱金属的碳酸氢盐是碳酸氢钠或碳酸氢钾。

6.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述碱性试剂是氢氧化钠。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述第一非质子溶剂和所述第二非质子溶剂独立地选自氯仿、二氯甲烷、二甲氧基乙烷、乙醚或甲苯。

9.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述第一非质子溶剂是甲苯。

10.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述第二非质子溶剂是甲苯。

11.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述第三非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或甲苯。

12.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述第三非质子溶剂是四氢呋喃。

13.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中L₁是-Cl。