[发明专利]制备用于合成吡嗪并咔唑衍生物的哌嗪环的方法

说明书

本公开涉及一种用于合成哌嗪环的改善方法，特别是用于制备在合成吡嗪并咔唑如抗抑郁药吡吲哚中用作中间体的杂环化合物。所描述的方法用于制备吡吲哚对映异构体或其药用盐。

技术领域

本公开涉及一种用于合成哌嗪环的改善方法，特别是用于制备在合成吡嗪并咔唑如抗抑郁药吡吲哚中用作中间体的杂环化合物。所描述的方法用于制备吡吲哚对映异构体或其药用盐。

背景技术

盐酸吡吲哚(pirlindole hydrochloride)是式I中所示的化合物

它是8-甲基-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑盐酸盐的常用名，其是以名称Pyrazidol^TM销售的活性药物成分。该化合物作为抗抑郁药是有效的。

吡吲哚化学结构属于吡嗪并咔唑基团。它由一个立体异构中心组成，该中心预期存在两种对映异构体，即式II的(R)-吡吲哚和式III的(S)-吡吲哚。

尽管在外消旋体上进行了吡吲哚药理学数据和临床应用，但近来人们对每种对映异构体的药理学特征越来越感兴趣(WO 2015/171005 A1)。

2014年5月9日提交的文件WO 2015/171003A1(Tecnimede group)公开了将外消旋吡吲哚拆分成光学活性吡吲哚的方法。所描述的拆分-外消旋化-再循环(RRR)合成涉及通过制备由光学活性有机酸产生的盐形式的非对映异构体对来衍生。这些非对映异构体可以通过常规技术例如结晶来分离。尽管制备实验室规模或临床前批次的(R)-或(S)-吡吲哚是一种非常有效的程序，但在工业规模上经济上不够便利，因为该方法依赖于吡吲哚外消旋体作为起始原料。

制备吡吲哚的方法涉及哌嗪环的形成。现有技术公开了用于哌嗪环形成的不同方法，但它们通常是多步方法，并且它们受产率低、昂贵试剂阻碍，或者被报道为不成功的(Roderick et al.Journal of Medicinal Chemistry 1966,9,181-185)。

Andreeva等人(Pharmaceutical Chemistry 1992,26,365-369)描述的吡吲哚对映异构体的第一次不对称合成公开了由四氢咔唑-胺制备吡嗪并咔唑哌嗪环体系的一步法。该方法公开了非常低的产率(23.8％)，并且在二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)的存在下采用氢化钠(NaH)的使用，这两种条件均被描述为产生放热分解，其可引起反应着火或反应热失控。

氢化钠与DMSO的混合物会生成二甲基亚砜阴离子(dimsyl anion)。该阴离子经常用于实验室规模，但由于其不稳定，因此其大规模使用应在特定预防措施下。二甲基亚砜阴离子分解是放热的。据报道，二甲基亚砜阴离子分解甚至在20℃时开始，而在高于40℃时，它会以相当大的速率分解(Lyness et al.US 3288860)。

DMF和氢化钠的混合物在SaxLewis’s Dangerous Properties of IndustrialMaterials(工业材料的危险特性)中报道，在高于50℃下点燃时会发生剧烈反应。Buckey等人(ChemicalEngineering News,1982,60(28),5)描述了从50℃开始的含有氢化钠和DMF的中试工厂反应器的热失控。加速量热法(ARC)测试显示放热活性低至26℃。对于DMA也可以看到类似的行为。De Wall等人(Chem.Eng.News,1982,60(37),5)报道了类似事件，其中失控始于40℃，并且在不到10分钟的时间内升高100℃，蒸发掉了大部分DMF。

用于制备吡嗪并咔唑衍生物的哌嗪环体系的替代方法可涉及在三步法中形成内酰胺环：

1.N-酰化反应；

2.分子内吲哚乙酰胺环化得到内酰胺环；