[发明专利]具有增强的稳定性的基于脂质的纳米颗粒

说明书

本发明提供了改善的基于脂质的纳米颗粒，其可以用于将治疗剂递送至患者，比如但不限于哺乳动物，比如但不限于人。在某些实施方式中，与现有技术教导的那些相比，本发明的纳米颗粒具有减小的聚集性质。

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2017年3月13日提交的美国临时专利申请号62/470,478的优先权，在此通过引用以其全部并入本文。

背景技术

直径小于大约100nm的磷脂纳米颗粒通常用作载体以改善活性药物成分(API)，比如肽和生物胺的体内递送。纳米颗粒的小颗粒尺寸(其与小型病毒的尺寸相当)使它们容易跨越膜屏障。进一步地，纳米颗粒可以提供API至期望的细胞表面受体的快速且特异性的递送，产生改善的药理作用和更低的API剂量需求。由于减少了向人体中不需要的组织递送API，有针对性的API递送也导致较低的毒性。

这种纳米颗粒的实例是肝递送囊泡(HDV)，其包括肝细胞靶向成分并且将API递送至肝受体。相反，不含肝细胞靶向成分的纳米颗粒通常会在被称为Kupffer细胞的肝巨噬细胞中，连同人体中其他巨噬细胞中积聚。

包含I型和II型的糖尿病是影响全世界大量人群的病症。糖尿病管理包括使患者的血糖水平正常化，并且可能需要每天多次注射基于胰岛素的产品。尽管市场上存在各种基于胰岛素的产品，但是仍然需要可以在较宽的时间段内控制患者的血糖水平的新型含胰岛素的制剂。

批准用于糖尿病治疗的大多数药物均包括胰岛素类似物，该胰岛素类似物通常作为定时释放制剂经皮下给药。这种给药将胰岛素类似物释放至周围组织，但通常不释放至肝脏。一方面，适当的糖尿病治疗需要这样的基于胰岛素的制剂：其中一部分剂量的胰岛素被在一天中释放至周围组织并且另一部分剂量的胰岛素被靶向用于肝递送。这种需求也扩展至其他治疗剂，这些治疗剂的靶向肝递送具有有利的药理和/或治疗性质。

因而，在本领域中存在对于将治疗剂给药至患者使得治疗剂被递送至周围组织以及患者的肝脏的组合物和方法的未满足的需求。在非限制性实例中，这种治疗剂包括胰岛素或其任何类似物，其可以用于管理I型和II型糖尿病患者的血糖水平。本发明满足了该需求。

发明内容

本发明提供了包括基于脂质的纳米颗粒的组合物。本发明进一步包括制备本发明的基于脂质的纳米颗粒的方法。本发明进一步提供了治疗哺乳动物的疾病的方法。本发明进一步提供了活化哺乳动物中的肝糖原合酶的方法。

在某些实施方式中，纳米颗粒被双极脂质膜包封。在其他实施方式中，该膜包括胆固醇、磷酸二鲸蜡酯、两亲性脂质和肝细胞受体结合分子。在又其他实施方式中，两亲性脂质包括选自以下的至少一种：1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-[3-磷酸-rac-(1-甘油)]、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-N-(琥珀酰)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸酯和1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱。在又其他实施方式中，膜包括选自稳定剂和硬脂酰溶血磷脂酰胆碱的至少一种试剂。在又其他实施方式中，稳定剂选自间甲酚、苯甲醇、4-羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞和丁基化羟基甲苯(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)。在又其他实施方式中，膜中稳定剂在大约10％至大约25％(w/w)范围内。在又其他实施方式中，膜中硬脂酰溶血磷脂酰胆碱在大约5％至大约30％(w/w)的范围内。在又其他实施方式中，至少一个肝细胞受体结合分子从纳米颗粒向外延伸。在又其他实施方式中，纳米颗粒的尺寸在大约10nm至大约150nm的范围内。