[发明专利]用于制备4-甲氧基吡咯衍生物的中间体的方法

说明书

本发明涉及4‑甲氧基吡咯衍生物的中间体的制备方法。根据本发明的制备方法的优点在于：通过使用廉价的起始原料能够降低生产成本，整体上不需要高温反应；使用廉价且无爆炸性的试剂来代替(三甲基硅烷基)重氮甲烷，并且此外，整体上能够以高产率来制备4‑甲氧基吡咯衍生物的中间体。

技术领域

本发明涉及在制备4-甲氧基吡咯衍生物中使用的中间体的制备方法。

背景技术

当侵袭性因子(如胃酸、幽门螺杆菌胃蛋白酶、应激、酒精和烟草)和防御性因子(如胃粘膜、碳酸氢盐、前列腺素、血液供应程度等)之间的平衡被破坏时，发生胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎。因此，用于胃肠道损伤，诸如胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎的治疗剂分为抑制侵袭性因子的药物和增强保护性因子的药物。

同时，据报道，胃肠道溃疡、胃炎和反流性食管炎甚至在胃酸分泌没有增加的情况下也会发生溃疡。因此，随着侵袭性因子的增加，由于胃粘膜的病理变化而导致防御性因子的减少被认为对胃溃疡的发生起着重要作用。因此，除了抑制侵袭性因子的药物之外，增强防御性因子的药物也用于治疗胃肠溃疡和胃炎。作为增强防御性因子的药物，已知的有附着在溃疡部位以形成物理化学膜的粘膜保护药物，以及促进粘液合成和分泌的药物。

另一方面，幽门螺杆菌(H.Pylori)，一种存在于胃中的细菌，已知会引起慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等，并且许多患有胃肠道损伤的患者感染有幽门螺杆菌(H.Pylori)。因此，这些患者在服用抗溃疡药，诸如质子泵抑制剂或胃泵拮抗剂的同时，应当服用抗生素，诸如克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和四环素。因此，已经报道了各种副作用。

因此，需要开发抑制胃酸分泌(例如质子泵抑制活性)和增强保护性因素(例如粘液分泌增加)且同时针对幽门螺杆菌具有消毒活性的抗溃疡药物。

在这方面，韩国专利No.10-1613245公开了4-甲氧基吡咯衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的抗溃疡活性(即质子泵抑制活性等)和针对幽门螺杆菌的消毒活性，因此可有效用于预防和治疗由于胃肠道溃疡、胃炎、反流性食管炎或幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)引起的胃肠道损伤。

在上述专利中所公开的4-甲氧基吡咯衍生物的制备中，制备下列化合物作为中间体：

根据上述专利的描述，中间体由2,4-二氟苯基甘氨酸制备，并且制备方法总共包括四个步骤(韩国专利No.10-1613245中公开的实施例8的步骤(8-1)至(8-3))。然而，根据上述专利的制备方法，总产率低至9.0％，整体中需要高温反应，由此需要昂贵的设备。尤其是，使用(三甲基硅烷基)重氮甲烷作为反应物，但这种试剂不仅昂贵，而且具有爆炸性，因此不适合大规模工业化生产。

鉴于上述情况，本发明人深入研究了能够制备上述中间体的新制备方法。从而，本发明人发现了一种制备方法，在该制备方法中整体上不需要高温反应，如下文所述的制备方法，并且使用廉价的无爆炸性试剂来代替(三甲基硅烷基)重氮甲烷，并且此外，整体上提高了产率，由此完成了本发明。

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供一种制备中间体的方法，该中间体可有用地用于制备4-甲氧基吡咯衍生物。

技术方案

为了实现上述目的，本发明提供了如下反应路线1所示的制备方法，更具体地，该制备方法包括以下步骤：

1)使由以下化学式1-1表示的化合物与氯化铵以及氰化钠或氰化钾反应，随后与酸反应，来制备由以下化学式1-2表示的化合物；

2)用氨基保护基(P)保护由以下化学式1-2表示的化合物，来制备由以下化学式1-3表示的化合物；