[发明专利]制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法

说明书

本公开内容的实施方案涉及改进的制备L‑鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其中不使用任何银盐或不形成任何L‑鸟氨酸中间体盐如苯甲酸盐。本发明的方法可用于商业规模地制备具有高产率和低杂质的L‑鸟氨酸苯乙酸盐。

技术领域

本公开内容涉及药物化学、生物化学和医学领域。具体地，本公开内容涉及制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法、组合物及使用其的方法。

背景技术

高氨血症是肝脏疾病的标志，其特征是在血流中含有过量的氨。肝性脑病是进行性高氨血症的主要临床后果，并且是一种复杂的神经精神综合症，其可并发急性或慢性肝衰竭。其特征在于精神状态的变化，包括宽范围的神经精神症状，从轻微的脑功能改变迹象到明显的精神和/或神经症状，或者甚至深度昏迷。未代谢的氨的积累已被认为是肝性脑病发病机制的主要因素，但可能还与其他机制有关。

L-鸟氨酸单盐酸盐和其他L-鸟氨酸盐可用于治疗高氨血症和肝性脑病。例如，美国公开号2008/0119554(其全部内容以引用的方式纳入本说明书中)记载了用于治疗肝性脑病的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的组合物。L-鸟氨酸通过酶促转化方法制备。例如，美国专利号5,405,761和5,591,613(两者的全部内容均以引用的方式纳入本说明书中)记载了精氨酸经酶促转化形成L-鸟氨酸盐。苯乙酸钠可商购获得，也可作为用于治疗急性高氨血症的注射液得到。注射液以AMMONUL市售。

尽管盐形式可以表现出改善的降解性能，但是当治疗患有与肝脏疾病相关的疾病(如肝性脑病)的患者时，某些盐、特别是钠盐或氯化物盐可能是不希望的。例如，高钠摄入可对容易出现腹水、体液超负荷以及电解质失衡的肝硬化患者造成危险。类似地，某些盐由于增高的渗透压(即溶液是高渗的)而难以静脉内给药。高浓度的过量盐可能需要稀释大量溶液以进行静脉内给药，进而导致过度的体液超负荷。因此，需要有利于治疗肝性脑病或其中存在体液超负荷和电解质失衡的其他病症的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的制剂。

发明内容

本公开内容的一些实施方案包括一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其包括：将L-鸟氨酸盐酸盐和氢氧化钾在第一溶剂中混合以形成第一反应混合物；向所述第一反应混合物中加入第二溶剂，从所述第一反应混合物中分离出氯化钾；将苯乙酸与所述第一反应混合物混合以形成第二反应混合物；以及从所述第二反应混合物中分离出包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。在一些实施方案中，该方法还包括搅拌第一反应混合物。在一些实施方案中，该方法还包括在分离氯化钾之前冷却所述第一反应混合物。在一些实施方案中，该方法还包括使包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物重结晶。

本公开内容的一些实施方案包括通过本文公开的方法制备的包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。

本公开内容的一些实施方案包括一种氯化物含量小于约1.5重量％的包含L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物，其中该组合物不含银离子、苯甲酸或其盐。在一些实施方案中，该组合物不含L-鸟氨酸环化或二聚化副产物。

具体实施方式

本文公开了制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，特别是大规模和高效地制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法。所述方法可使用经济的方法大规模地制备药学上可接受的形式的L-鸟氨酸苯乙酸盐。此外，制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法具有杂质量少的附加优点。

定义

本文使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应解释为限制所描述的主题。