[发明专利]靶向隐性TERT表位的疫苗用于治疗HLA-A*0201-阳性的从不吸烟者或轻度的曾经的吸烟者患者的肺癌的用途

说明书

本发明涉及由两种九个氨基酸的肽‑由肿瘤细胞表达的WT隐性TERT572(RLFFYRKSV，SEQ ID No:1)及其优化变体TERT572Y(YLFFYRKSV，SEQ ID No:2)组成的肿瘤疫苗用于治疗患有表达端粒末端转移酶逆转录酶(TERT)的非小细胞肺癌(NSCLC)的HLA‑A*0201阳性患者的癌症的用途，其中所述患者是从不吸烟者或轻度的曾经的吸烟者。

发明领域

本发明涉及癌症免疫疗法领域，更具体地涉及抗肿瘤疫苗接种领域。

背景技术

癌症免疫疗法旨在刺激识别肽的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，所述肽源自肿瘤抗原并由HLA I类分子呈递在肿瘤细胞表面。取决于其对MHC分子的亲和力，CTL靶向的肽可以是显性的或隐性的。

与肿瘤特异性且最经常是患者特异性的新抗原相反，肿瘤相关抗原(TAA)经常在肿瘤细胞和正常组织二者中表达。为了克服对TAA耐受性的问题且同时仍然靶向肿瘤广泛表达的抗原，本发明人提出了一种疫苗(Vx-001)，该疫苗靶向来自端粒末端转移酶(Telomerase)逆转录酶(TERT)的一种隐性肽，即对HLA-A*0201分子显示低亲和力并形成不稳定的肽/HLA-I复合物(Menez-Jamet J.等人,2016)的肽。考虑到HLA-I亲和力和免疫原性之间的强相关性，这种隐性肽天然不是免疫原性的。因此，为了将其用作癌症疫苗，对该隐性肽进行了优化以增强其免疫原性。

因此，Vx-001由两种九个氨基酸的肽组成：肿瘤细胞表达的WT隐性TERT572(RLFFYRKSV，SEQ ID No:1)和其优化的变体TERT572Y(YLFFYRKSV，SEQ ID No:2)。这两种肽单独地与佐剂MontanideVG(一种高度纯化的矿物油(Drakeol 6VR)和表面活性剂(二缩甘露醇一油酸)的混合物)共同给药。在最初的两次疫苗接种中给予优化的具有免疫原性的TERT572Y，以触发大的免疫应答。在后续疫苗接种中给予WT TERT572，以便从所有TERT572Y刺激的T细胞中选择具有对与HLA-A*0201相关的肿瘤细胞表面呈递的WT TERT572具有最高特异性的细胞。

非小细胞肺癌(NSCLC)，包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，是最常见的肺癌类型，约占肺癌病例的80％；全世界每年约有120万新病例。

绝大多数(85％)肺癌病例归因于长期吸烟。自1950年代以来，已证实了吸烟作为肺癌风险因素的关联性。

但是，测量一个人的烟草暴露并不明显，因为所有吸烟者都不会吸食相同量的香烟，而且吸烟者随着时间会经常改变其吸烟习惯。此外，对烟草诱变剂的敏感性存在一定程度的个体差异。因此，提出了几种方法来量化吸烟相关的风险因素，以根据客观参数对癌症患者进行分层。

第一种方法是使用“包-年(pack-year)”单位来测量一个人长时间吸烟的数量。包-年定义为一年中每天吸食二十支香烟。一个人的包-年数是通过每天吸的烟包数乘以该人每天以该量吸烟的年数来计算的。例如，一包-年等于一年内每天吸烟20支香烟(一包)，或者半年内每天吸烟40支，或者两年内每天吸烟10支等。因此，该参数不仅考虑吸烟时间，而且考虑吸烟强度。

其他方法基于吸烟分子标识的识别，这些标识反映了每个人吸烟的后果。在最近的研究中，Rizvi等人基于肿瘤细胞中颠换突变的数量证明了分子吸烟标识的存在(RizviNA.等人2015)。该参数关注的是吸烟的影响，而不是个人吸食的烟草量，并且将高颠换(TH，吸烟标识)肿瘤与低颠换(TL，从不吸烟标识)肿瘤区分开来。