[发明专利]可比托莫德在治疗炎症性肠病中的应用

说明书

本发明提供了包含序列5'‑GGAACAGTTCGTCCATGGC‑3'(SEQ ID NO:2)的寡核苷酸在治疗人类受试者的炎症性肠病中的应用，其中在至少两次分开的场合下，向受试者给药单次剂量为150mg至350mg的所述寡核苷酸，其中所述分开的场合相隔3周。

技术领域

本发明涉及用于治疗炎症性肠疾病，例如活动性溃疡性结肠炎(activeulcerative colitis,UC)的新疗法，其中根据优化的剂量方案给药寡核苷酸，特别是可比托莫德(cobitolimod)。

背景技术

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种以直肠和结肠粘膜的慢性炎症为特征的疾病，在第一阶段影响最内层。该病是复发性的，活动性和非活动性在病理、症状和治疗上都不同。UC的根本原因尚不清楚，也不知道是什么触发该疾病在其非活动形式和活动形式之间复发(Irvine,E.J.(2008)Inflamm Bowel Dis 14(4):554-565)。活动性UC的症状包括带血的进行性排便稀疏和排便次数增加。活动性粘膜炎症可通过内窥镜检查来诊断。

粪便中含有脓液、粘液和血，常伴有腹部绞痛和紧急排泄(tenesmi)。腹泻可能有隐匿的发病，或更罕见的是突然发作。在严重的情况下，症状可能包括发烧和全身不适。在严重阶段，肠壁深层炎症可能会发展为腹部压痛、心动过速、发烧和肠穿孔风险而发展。此外，患有UC的患者可能遭受额外的肠道表现，例如关节痛和关节炎，结节性红斑，坏疽性脓皮病和眼睛发炎。在UC缓解或非活动性的情况下，患者通常无肠症状。

UC患者的粘膜发炎和受损程度不同。仅影响直肠的UC被称为溃疡性直肠炎。当结肠左侧直至脾曲处出现炎症变化时，这种情况称为远端或左侧结肠炎。在广泛的UC中，横结肠也受到影响，而全结肠炎是指涉及整个结肠的疾病。

活动性粘膜炎症可通过内窥镜检查来诊断，其特征是血管图案消失(loss ofvascular patterning)、水肿、瘀斑、自发性出血和纤维状渗出物。内窥镜检查图像是连续发炎的图像，从直肠开始，并以不同程度近端地延伸到结肠中。在内窥镜检查下获得并经过组织学检查的活组织检查可帮助诊断病情。包括艰难梭菌(clostridium difficile)、弯杆菌(camphylobacter)、沙门氏菌(Salmonella)和志贺氏菌(Shigella)在内的传染性病因可能模仿UC，并可以通过粪便培养排除。

UC的医学管理分为活动性疾病治疗和维持缓解。

患有活动性UC的患者的治疗旨在减少炎症并促进结肠愈合和粘膜恢复。在病情较轻的情况下，可以用常规药物控制疾病，所述常规药物包括柳氮磺胺吡啶，5-氨基水杨酸(5-ASA)(Sutherland,L.,F.Martin,S.Greer,M.Robinson,N.Greenberger,F.Saibil,T.Martin,J.Sparr,E.Prokipchuk和L.Borgn(1987)Gastroenterology 92:1894-1898)和糖皮质激素(GCS)(Domenech,E.,M.Manosa和E.Cabre(2014).Dig Dis 32(4):320-327)。

GCS通常用于治疗疾病突发，不建议用于维持缓解，因为长期使用会产生明显的副作用，并且可能会发展类固醇依赖性疾病。糖皮质激素药物作用是非选择性的，因此从长远来看，它们可能会损害许多健康的合成代谢过程。因此，不建议使用全身性GCS进行维持治疗(Prantera,C.and S.Marconi(2013)Therap Adv Gastroenterol 6(2):137-156)。