[发明专利]一种CYP17抑制剂的药物组合物及其制备方法

说明书

一种CYP17抑制剂的药物组合物及其制备方法。所述组合物含有17‑(3‑吡啶基)雄甾‑5,16‑二烯‑3b‑醇或其衍生物，和吸收促进剂，如N‑(8‑(2‑羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)盐。所述组合物具有提高的生物利用度，并能改善给药患者个体差异性。

本申请要求申请日为2017年8月28日的中国专利申请CN201710750827.8的优先权。本申请要求申请日为2017年8月29日的中国专利申请CN201710758825.3的优先权。本申请要求申请日为2018年3月13日的中国专利申请CN201810205415.0的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种CYP17抑制剂的药物组合物及其制备方法。

背景技术

前列腺癌是一种常见的恶性致死性癌症，是排在肺癌之后的与癌症相关的男性死亡的第二致病因，近些年市场需求快速增长。17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3β-乙酸酯是一种CYP17抑制剂，已于2011年美国批准上市，适用于前列腺癌患者的治疗。

而市场上销售的17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3β-乙酸酯普通片剂(商品名泽珂，)在实际的临床疗效上展现较差的生物利用度和较大程度的个体间差异。据报告，餐后生物利用度可比空腹高8倍以上；即使在空腹给药的情况下，个体差异也非常高。因此为了降低市售制剂高剂量和高个体差异带来的临床风险，药物制剂研究人员急需开发更高生物利用度和更低个体差异的药物制剂。

17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3β-乙酸酯的溶解性和透过性都很差，属于典型的BCS IV类药物。该药物是前体药物，在肠道中脂酶的作用下会水解为17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3β-醇，该转化会形成局部的、暂时的高于17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3β-醇溶解度的浓度。而17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3β-乙酸酯的渗透过程为被动转运，药物的渗透速率与药物在肠道中的局部浓度呈现正比关系。

目前，提高药物口服生物利用度的途径主要有两个，一是改变药物物理化学性质，提高其透膜能力或改善其溶解特性，如微粉化技术、固体分散体技术、包合技术等，例如CN103813794A将17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3β-乙酸酯类似物分散于水溶性聚合物载体材料中，制成固体分散体，以解决成药后的溶出度问题；CN103070828B则公开以聚维酮为载体材料制备固体分散体，解决相似问题。另一途径是改善膜的特性以提高药物的膜透过性，或外排泵的抑制，以阻止机体对吸收药物的外排，即口服吸收促进剂的使用。例如，CN102123697A通过添加吸收促进剂N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)或N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)葵酸钠(SNAD)或其组合增强蛋白质、蛋白酶抑制剂通过肠粘膜屏障的被吸收，以解决组合物中GLP-1类似物生物利用率问题。

另外，利用吸收促进剂解决小分子化合物生物利用度和使用吸收促进剂来改善一种药物在不同患者中表现出的个体差异性尚无文献报导。

发明内容

本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物含有活性成分17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3β-醇或其衍生物，和吸收促进剂。