[发明专利]用于磷酸二酯酶抑制及其相关病症的治疗剂

说明书

用于治疗磷酸二酯酶相关病症的药物组合物，包括向受试者施用治疗上有效量的式I化合物或选自氯硝柳胺、氯羟柳胺、雷复尼特、氯氰碘柳胺、二溴沙仑、美溴沙仑、三溴沙仑和硝唑尼特的化合物，以及其前药、代谢物或药学上可接受的盐、溶剂化物和多晶型物，其处于药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂中。

技术领域

本公开涉及磷酸二酯酶(PDE)相关病症的治疗。

背景技术

磷酸二酯酶是破坏磷酸二酯键的酶类。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包含降解第二信使分子即cAMP(环腺苷一磷酸)和cGMP(环鸟苷一磷酸)中的磷酸二酯键的一组酶。它们调节亚细胞结构域内环核苷酸信号传导的定位、持续时间和幅度。因此，PDE是由这些第二信使分子介导的信号转导的重要调节剂。PDE也是cAMP和cGMP的下游效应物。PDE与每种特异性转导信号的调节密切相关，因此多种PDE在调节各种细胞功能中起重要作用。

在哺乳动物中，酶的PDE超家族分为11个家族，即PDE1至PDE11。尽管它们的氨基酸序列可以显示出相当大的差异，但是同一家族的不同PDE在功能上是相关的。PDE具有不同的底物特异性。一些是cAMP选择性水解酶(PDE4、PDE7和PDE8)，而其他是cGMP选择性的(PDE5、PDE6和PDE9)。其他可以水解cAMP和cGMP二者(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11)。有证据表明，许多这些PDE与身体中的不同生理功能紧密相关，因此也可以推断出不同的病理状况。调节PDE及其在环核苷酸代谢中的作用的另一个重要因素是PDE同工酶和家族倾向于有非常的组织特异性。

由于其独特的组织分布、结构特性和功能特性，PDE酶通常是药理学抑制的靶标。PDE的抑制剂可通过抑制cAMP或cGMP被PDE降解来延长或增强cAMP或cGMP介导的生理过程的作用。选择性和非选择性PDE抑制剂已被确定为多种疾病的新潜在疗法。选择性PDE抑制剂在大范围的疾病中正在被使用以及研究，包括：

(i)PDE1抑制剂长春西汀因其神经保护作用已在临床试验中进行研究。长春西汀还具有抗氧化作用和抗溃疡活性。

(ii)已探索PDE2抑制剂用于败血症、认知障碍和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

(iii)PDE3抑制剂用于间歇性跛行，并提出用于气道疾病和生育(男性和女性避孕药)。PDE3抑制剂还通过抗炎和支气管扩张剂特性显示出抗哮喘作用。在特应性皮炎的治疗中，混合的PDE3-PDE4抑制剂扎达维林是比选择性PDE4抑制剂咯利普兰更强力的T细胞增殖抑制剂。

(iv)PDE4抑制剂已显示出治疗哮喘、COPD、过敏性鼻炎、银屑病、多发性硬化症、抑郁症、阿尔茨海默病、记忆丧失、癌症、皮炎和精神分裂症的潜力。己酮可可碱是一种PDE4抑制剂，具有增强血液循环的潜力，可用于治疗糖尿病、纤维化病症、周围神经损伤和微血管损伤。PDE4抑制剂在治疗艾滋病、关节炎(如类风湿关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎)、支气管炎、内毒素休克、炎性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、过敏性结膜炎、干眼症和其他炎性疾病方面已显示出潜力。PDE4抑制剂抑制细胞因子和其他炎症信号的释放，并抑制活性氧物质的产生。克瑞沙硼(Crisaborole)是一种非甾体、局部施用的含硼抗炎化合物，其可抑制PDE4活性，从而抑制TNF-α、IL-12、IL-23和其他细胞因子的释放。克瑞沙硼被批准用于治疗2岁以上患者的轻度至中度特应性皮炎(湿疹)。还完成了克瑞沙硼在银屑病患者中的I期和II期临床试验。阿普斯特(Apremilast)也是一种PDE4抑制剂，已被批准用于治疗银屑病关节炎和银屑病。已经证明PDE4抑制剂在肺部炎症和纤维化的治疗中是有益的。