[发明专利]5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基化合物

说明书

本发明提供了式I化合物或其可药用盐，以及式I化合物用于治疗神经变性疾病和病症例如阿尔茨海默氏病的用途。

本发明涉及新的5-甲基-1,3,4-二唑-2-基化合物，包含该化合物的药物组合物，使用该化合物治疗生理学障碍的方法，以及用于合成该化合物的中间体和方法。

本发明属于治疗阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹(PSP)和其他涉及tau介导的神经变性的疾病和病症(统称为tau病变)的领域。

阿尔茨海默氏病是一种危害性很大的神经变性疾病，影响全球数百万患者。由于市场上当前批准的药物仅对患者提供短暂的、对症的益处，在治疗阿尔茨海默氏病方面仍存在大量未满足的需求。

微管相关蛋白tau寡聚化为丝状结构例如成对的螺旋丝(PHF)和直或扭曲的丝是阿尔茨海默氏病和其他tau病变的定义性病理特征之一，这些丝状结构会导致神经原纤维缠结(NFT)和神经丝缠结(NT)。已发现阿尔茨海默氏病患者大脑中NFT的数量与疾病的严重程度密切相关，这表明tau在神经元功能障碍和神经变性中起关键作用(Nelson等,JNeuropathol Exp Neurol.,71(5),362-381(2012))。已证实tau病理学与PSP的病程有关；疾病更具侵袭性的病例比疾病进展较慢的病例有更高的tau负荷。(Williams等人,Brain,130,1566-76(2007))。

最近的研究(Yuzwa等人,Nat Chem Biol,4(8),483-490(2008))支持O-GlcNAcase(OGA)抑制剂在限制tau蛋白过度磷酸化和聚集成病理性tau蛋白从而治疗阿尔茨海默氏病和相关的tau介导的神经变性病症中的治疗潜力。具体而言，已证实OGA抑制剂Thiamet-G与延缓JNPL3 tau小鼠模型的运动神经元丢失有关(Yuzwa等人,Nat Chem Biol,8,393-399(2012))，并且与Tg4510 tau小鼠模型中tau病理学和营养不良性神经轴突的减少有关(Graham等人,Neuropharmacology,79,307-313(2014))。因此，OGA抑制剂被认为是减少tau的过度磷酸化病理形式的积累的有效治疗方法。

美国专利9,120,781公开了具有OGA抑制活性的六氢苯并唑和六氢苯并噻唑衍生物，并进一步公开了这些化合物可用于治疗与OGA缺乏或过表达和/或2-乙酰氨基-2-脱氧-5β-D-吡喃葡萄糖苷(O-GlcNAc)积累或缺乏有关的疾病和病症。另外，US 2016/0031871公开了某些用于治疗阿尔茨海默氏病的糖苷酶抑制剂。

需要脑渗透性的OGA抑制剂以治疗tau介导的神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病和PSP。本发明提供了一些新的化合物，它们是OGA的抑制剂。

因此，本发明提供了式I的化合物：

或其可药用盐。

此外，本发明还提供了式Ia的化合物：

或其可药用盐。

本发明还提供了在需要治疗的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括向患者施用有效量的式I或Ia化合物或其可药用盐。

本发明进一步提供了一种在需要治疗的患者中治疗轻度认知障碍发展为阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括向患者施用有效量的式I或Ia化合物或其可药用盐。

本发明还提供了一种在需要治疗的患者中治疗进行性核上性麻痹的方法，该方法包括向患者施用有效量的式I或Ia化合物或其可药用盐。本发明还提供了治疗患者中tau介导的神经变性疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的式I或Ia化合物或其可药用盐。