[发明专利]使用CDK4/6抑制剂调控调节性T细胞和免疫应答的方法

说明书

本发明部分地基于使用CDK4/6抑制剂调控调节性T细胞和免疫应答的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年3月30日提交的美国临时申请号62/478,909的权益；所述申请的全部内容通过该引用整体并入本文。

权利声明

本发明根据美国国立卫生研究院(The National Institutes of Health)授予的资助P50 CA168504、CA187918-02、CA210057-01、CA172461-04和R01 CA166284在政府支持下完成。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6是细胞周期进程1的基本调节因子。CDK4和CDK6在与D型细胞周期蛋白结合后，使视网膜母细胞瘤肿瘤阻抑因子(Rb)磷酸化。因此，E2F转录因子从Rb介导的失活中释放，从而使促进细胞周期进展通过G1期到达S期的基因能够表达(Sherr和Roberts(2004)Genes Dev 18:2699-2711；Narasimha等人(2014)Elife 3:e02872)。临床前研究证实，CDK4和CDK6是启动和维持包括乳腺癌在内的实体肿瘤生长所必需的(Yu等人(2006)Cancer Cell 9:23-32；Choi等人(2012)Cancer Cell 22:438-451；Sherr等人(2016)Cancer Discov 6:353-367)。最近，已经开发出CDK4/6的选择性药理学抑制剂(Finn等人(2015)Lancet Oncol 16:25-35；Patnaik等人(2016)Cancer Discov 6:740-753；Hortobagyi等人(2016)N Engl J Med 375:1738-1748)。正如预期的，这些化合物在许多表达Rb的乳腺癌细胞系中诱导G1细胞周期停滞(Finn等人(2009)Breast CancerRes 11:R77；Vora等人(2014)Cancer Cell 26:136-149；Goel等人(2016)Cancer Cell 29:255-269)。一种这样的抑制剂帕博西尼(palbociclib)已经获得美国FDA批准用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌，另外两种抑制剂(玻玛西尼(abemaciclib)和瑞博西尼(ribociclib))在该同一患者群体中已经显示出前景看好的结果(Patnaik等人(2016)，出处同上；Hortobagyi等人(2016)，出处同上)。

在临床试验中，CDK4/6抑制剂单一疗法已经引起几例转移性乳腺癌患者的客观肿瘤应答(肿瘤大小减小了超过30％)。使用玻玛西尼(连续给药)时的应答率最高，不过使用帕博西尼(间歇给药)的疗法也引起了肿瘤消退(Patnaik等人(2016)，出处同上；DeMichele等人(2015)Clin Cancer Res 21:995-1001)。CDK4/6抑制之后肿瘤消退的原因尚不清楚。最近的临床前研究已经证实，CDK4/6抑制剂的作用可能超出引起G1生长停滞。作为一个实例，CDK4/6抑制引起肿瘤细胞中的衰老样状态(Choi等人(2012)，出处同上；Goel等人(2016)，出处同上；Anders等人(2011)Cancer Cell 20:620-634)。然而，用这些剂尚未令人信服地证实实体肿瘤细胞凋亡(Choi等人(2012)，出处同上；Vora等人(2014)，出处同上；Goel等人(2016)，出处同上；Puyol等人(2010)Cancer Cell 18:63-73；Witkiewicz等人(2014)Genes Cancer 5:261-272)，并且单独的白细胞郁滞不能解释肿瘤缩小的原因。另外，关于CDK4/6抑制剂对肿瘤微环境内细胞的作用，我们所知还甚少。有人担忧由于T细胞周期抑制，CDK4/6抑制可能使得免疫检查点疗法的效果降低(Sherr(2016)N Engl J Med375:1920-1923)。因此，本领域迫切需要鉴定和更好地理解免疫调节剂及其使用方法。

发明内容