[发明专利]马赛替尼的晶型

说明书

本发明涉及甲磺酸马赛替尼的多晶型物、其制备方法、包含其的药物组合物及其医学用途。

工业适用性领域

本发明涉及一种甲磺酸马赛替尼的多晶型物、其制备方法，包含其的组合物及其医疗用途。

本公开内容的背景

马赛替尼(masitinib)是一种对c-kit具有特异性的酪氨酸激酶抑制剂，但它在较低程度上还靶向非受体酪氨酸激酶Lyn和FGFR3(Dubreuil等，2009)。已提议将其用于治疗人体中的癌症(胃肠道间质瘤(GIST)、胰腺癌、多发性骨髓瘤(MM)、转移性黑色素瘤)，炎性疾病(肥大细胞增生症、类风湿关节炎(RA)和哮喘)和CNS疾病(阿尔茨海默氏病(AD)、多发性硬化症(MS))。其已经被批准用作治疗肥大细胞肿瘤的兽药，并且正在讨论批准用于治疗严重的全身性肥大细胞增生症。马赛替尼公开在WO 2004/014903A2中。

WO 2008/098949A2公开了一种甲磺酸马赛替尼的晶型，以下称为晶型I，其特征在于X射线粉末衍射图(XRPD)。XPRD峰的位置在第23页披露，尤其包括在7.269、9.120、11.038、13.704、14.481和18.224°的2θ位置处的峰。还公开了该晶型在80％相对湿度(RH)下保持干燥，并且在低于200℃的温度下热力学稳定。

在欧洲专利申请11170200.7的文档历史中，申请人对日期为2012年3月20日的eESR的答复(以下称为“对eESR的答复”)中，提到了甲磺酸马赛替尼的另外两种多晶型，命名为DRX2和DRX3。DRX2和DRX3被描述为具有使得它们与DRX1相比不那么适合药物剂型的理化性质。在对eESR的答复中，得出结论说DRX1应该是开发药物剂型的“理想”候选者，即使已描述DRX1具有温和的吸湿性，在0％RH和80％RH之间观察到增加了4.3w-％。对eESR的答复未描述可如何获得DRX2和DRX3。

EP 2886543A1公开了一种马赛替尼与甲磺酸的盐的晶型，其特征在于XRPD图谱包括在7.8、8.3、10.9、11.3、24.0和33.2的2θ值处的峰，称为“H型”。H型被描述为具有低吸湿性的水合形式。在一个对比实施例中，描述了由甲醇制备DRX2，以及在加热时DRX2转变为DRX1，从而证实了对eESR的答复的发现，即DRX2在高于25℃的温度下显示出多晶型转变的问题。

WO 2017/016512A1公开了另一种甲磺酸马赛替尼的晶型，称为“晶型A”，其特征在于XRPD图谱包括在18.2°、20.7°和21.1°的2θ值处的特征峰，但在小于10.0°的2θ值处没有特征峰。还指出，与DRX1相比，晶型A的吸湿性显著降低，因此该晶型便于药物制备和长期储存。图3中所示的晶型A的TGA热分析图显示，当在33-100℃之间加热样品时，其损失为约6.4w-％，相当于损失了约2摩尔水。此外，图6中的重量吸湿/解吸曲线显示在低于10％RH下水的可逆损失为约5重量％，这表明晶型A是水合形式。在图6中提供的重量吸湿(GMS)曲线中，观察到在15-80％RH的范围内，吸水率为4-6重量％。

因此，仍然需要适于开发药物剂型的另一种甲磺酸马赛替尼多晶型物，优选具有改善的性质的那些。此外，由于吸湿性固体形式限制了可由其制备的药物剂型的类型、可与它们组合使用的赋形剂的类型以及可在制备包含甲磺酸马赛替尼的吸湿性固体的药物剂型过程中使用的条件和工艺，因此需要一种甲磺酸马赛替尼的固体形式，其在相对湿度范围内(这是在成品剂型制备期间通常遇到的常规工作条件)是非吸湿性的。

本公开内容的简述

本公开内容提供了一种甲磺酸马赛替尼的新晶型(其在本文中称为晶型M)及其制备方法。晶型M可以以高的多晶型纯度获得，并且可用于生产包含甲磺酸马赛替尼的药物剂型。

附图简介

图1示出了甲磺酸马赛替尼的晶型M的X射线粉末衍射图。

图2示出了甲磺酸马赛替尼的晶型M在40℃下储存8周后的X射线粉末衍射图。