[发明专利]N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素的结晶型

说明书

本发明涉及[(2R,3S,4R,5S)‑1‑丁基‑2‑(羟基甲基)‑哌啶‑3,4,5‑三醇的结晶型、其制备方法、含有此结晶型的医药组合物、及其作为药剂，尤指作为糖脂生物合成抑制剂的用途。

技术领域

本发明涉及N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素(N-butyldeoxygalactonojirimycin)[(2R,3S,4R,5S)-1-丁基-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇，下文中亦称为“化合物”]的结晶型：

其制备方法、包含该结晶型的医药组合物、自此结晶型制备的医药组合物及其作为糖脂生物合成抑制剂的用途，其用于底物减量疗法中以减少患有糖脂贮积疾病或相关病症的患者中糖脂的量；特别用于治疗或预防C型尼曼匹克氏病(Niemann-Pick type Cdisease)、1型、2型及3型高歇氏病(Gaucher disease types 1,2and 3)、GM2神经节苷脂累积病(泰-萨氏病(Tay-Sachs disease)、山多夫氏病(Sandhoff disease)、GM2神经节苷脂贮积病AB变体)、GM1神经节苷脂贮积病、法布瑞氏病(Fabry disease)、辛德勒疾病(Schindler disease)、史密斯-蓝利-欧比司症候群(Smith-Lemly-Opitz syndrome)、丹吉尔病(Tangier disease)、IV型粘脂贮积病、粘多糖贮积病、GbA1-共核蛋白病及其症候群、亨廷顿氏症(Huntington’s disease)、多囊性肾病、达里埃氏病(Darier's disease)及格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)。

除上文所列示的糖脂贮积疾病或相关病症以外，亦已提出亚胺糖在以下治疗中的潜在用途：人类恶性肿瘤的发炎性组分；传染病，例如尿路感染；神经元病症及神经退化过程，例如阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、癫痫、帕金森氏病(Parkinson's disease)及其症候群、中风、脊髓损伤、运动神经元疾病(ALS)、多发性硬化及路易体痴呆症(Lewy-Body dementia)；发炎性疾病及与巨噬细胞招募及活化相关的其他病症，包括类风湿性关节炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、哮喘及败血症；克拉伯病(Krabbe disease)；及囊性纤维化(例如，参见WO1999/062517、WO2002/055498、WO2006/037069、WO2006/125141、WO2007/014327、WO2007/123403、WO2009/001097)。

现有技术

已知N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素为葡萄糖神经酰胺合酶(GCS；神经酰胺葡萄糖基转移酶、UDP-葡萄糖:神经酰胺葡萄糖基转移酶、UDP-葡萄糖:N-酰基鞘胺醇D-葡萄糖基转移酶，EC 2.4.1.80)的抑制剂(WO1994/026714)。另外已知N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素为非溶酶体葡糖苷酰鞘氨醇酶(GbA2，葡糖苷酰鞘氨醇酶β2)的抑制剂。

GCS抑制剂可用于治疗糖脂贮积疾病、与糖脂累积相关的疾病、糖脂合成异常的癌症、由使用细胞表面糖脂作为受体的微生物引起的传染病、合成葡萄糖神经酰胺必需或重要的传染病、发生过度糖脂合成的疾病、神经元病症及神经元损伤。

GCS系将尿苷二磷酸-葡萄糖及神经酰胺的组装体催化为糖脂、葡萄糖神经酰胺的细胞内酶。已开发GCS在调节神经酰胺含量方面的作用，此乃因此分子可诱导凋亡性细胞死亡。亦已研究GCS在维持胆固醇/糖脂“筏(raft)”(似乎参与多种信号转导事件的具有特定渗透率及功能的细胞表面膜结构域)方面的作用。