[发明专利]具有DUB抑制剂活性的磺酰胺取代的氰基吡咯烷

说明书

本发明涉及一类式(Ia)和(Ib)磺酰胺取代的氰基吡咯烷，其具有作为脱泛素化酶尤其是泛素C‑端水解酶L1(UCHL1)和泛素C‑端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)抑制剂的活性，用于包括癌症和牵涉线粒体功能障碍的病况的各种治疗领域：

本发明涉及一类磺酰胺取代的氰基吡咯烷，其具有脱泛素化酶、尤其是、泛素C-端水解酶L1(UCHL1)和泛素C-端水解酶30或泛素特异性肽酶30(USP30)抑制剂活性，及其用途，其制备方法和含有所述抑制剂的组合物。这些抑制剂用于包括癌症和牵涉线粒体功能障碍的病况的各种治疗领域。

泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白质，其能够可逆地连接至蛋白质底物。蛋白质泛素化调节许多细胞功能，包括细胞循环进展，细胞凋亡，细胞表面受体修饰，DNA转录和DNA修复的调节。从而，泛素蛋白酶体系统已牵涉于许多疾病状态的发病机理中，包括炎症，病毒感染，代谢性功能障碍，CNS障碍和肿瘤生成(Clague et al.,Physiol Rev 93:1289-1315,2013)。

泛素和泛素样蛋白质(Ubls)通过称为脱泛素化酶(DUBs)的异肽酶从蛋白质底物裂解。人类细胞中存在大约100种DUBs，其基于序列同源性分为各亚族：泛素C-端水解酶(UCHs)，泛素特异性蛋白酶(USPs)，卵巢肿瘤蛋白酶(OTUs)，Machado-Josephin域蛋白酶(MJDs)，JAB1/MPN/MOV34金属蛋白酶(JAMMs)或Sentrin特异性蛋白酶(SENPs)。由UCHL1，UCHL3，UCHL5和BAP1组成的UCH家族是通过活性位点巯基起作用的半胱氨酸蛋白酶。UCHs据信优先裂解小蛋白质底物和牵涉于泛素的处理和回收中(Komander et al.,Nat Rev MolCell Biol 10:550-563,2009)。

UCHL1是223个氨基酸的蛋白质，其表达通常局限于哺乳动物脑、周围神经系统、卵巢和睾丸中。然而，UCHL1表达已报告在包括癌症的数种病理学病症中上调。过表达UCHL1的转基因小鼠易患恶性、主要是淋巴瘤和肺肿瘤，这展示UCHL1是致癌基因(Hussain et al.,Leukemia 24:1641-1655,2010)。UCHL1的致癌功能得到临床研究的进一步支持，其展示肿瘤(包括乳腺，结直肠，骨肉瘤和胰)中的UCHL1表达与患者存活负相关(Hurst-Kennedy etal.,Biochem Res Int,2012,Zheng et al.,Cancer Lett 359:36-46)。从而，UCHL1的药理学抑制会充当所述癌症的新疗法。

泛素是线粒体动力学的主要调节剂。线粒体是动力学细胞器，其生物起源、融合和分裂事件通过翻译后调节经由许多关键因子比如线粒体融合蛋白的泛素化来调节。虽然泛素连接酶比如parkin泛素连接酶已知使得数种线粒体蛋白质泛素化，直至最近脱泛素化酶还是难于把握。USP30是517个氨基酸的蛋白质，其存在于线粒体外膜中。它是携带线粒体寻址信号且已显示使许多线粒体蛋白质脱泛素化的唯一脱泛素化酶。已展示的是，USP30对抗parkin泛素连接酶介导的线粒体自噬并且USP30活性的降低能够援救线粒体自噬中parkin泛素连接酶介导的缺陷。

线粒体功能障碍能够定义为是减少的线粒体含量(线粒体自噬或线粒体生物起源)，是氧化磷酸化和线粒体活性降低，但还是反应性氧类(ROS)产生的调节。于是，线粒体功能障碍在很大数量的衰老过程和病理学状况中扮演角色，包括但不限于神经变性疾病(例如帕金森病(PD)，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，多发性硬化)，癌症，糖尿病，代谢性疾病，心血管病，精神病学疾病(例如精神分裂症)，和骨关节炎。