[发明专利]一种脂肪酸胆汁酸偶合物的晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及化合物(I)的新晶型及其制备方法和用途。本发明提供的化合物(I)的晶型CS3，晶型CS2，晶型CS5，晶型CS8在溶解度、稳定性、熔点、引湿性、粒径、生物有效性以及加工性能、提纯作用、流动性、黏附性以及制剂中的稳定性和体外溶出等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物(I)的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及一种脂肪酸胆汁酸偶合物的晶型及其制备方法和用途，属于医药领域。

背景技术

Aramchol是一种脂肪酸胆汁酸偶合物，具体是指二十烷酸和3-氨基胆酸的酰胺偶合物。 Aramchol能够有效的抑制与脂肪酸代谢调节有关的硬脂酰辅酶A去饱和酶1(Stearoyl-CoA Desaturase1，SCD1)的活性。Aramchol通过抑制SCD1，降低脂肪酸的合成，同时增加β- 氧化，导致甘油三酯和脂肪酸酯肝储存的总体减少，进而有效的降低肝脂肪含量以及改进与脂肪肝病有关的代谢参数，临床上正在被开发用于脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎，研发公司为Galmed Pharmaceuticals。

Aramchol化学名称为3β-二十烷酰氨基-7α，12α-二羟基-5β-胆烷-24-羧酸，其结构式如式 (I)所示，以下简称成化合物(I)：

专利CN100386339C公开了化合物(I)的制备方法，未见其他任何固体形态的公开，本发明申请人重复专利CN100386339C中方法得到了一种无定形固体(现有技术固体)，进一步研究发现所得无定形固体具有很高的引湿性，80％相对湿度下放置平衡增重2.44％，且稳定性差。高引湿性的原料药对包装和贮存条件要求苛刻，导致药品的生产成本增加，不利于生产应用。为了解决上述问题，本发明主要目的是提供适合于药物开发的具有优异性质的新的固体形态，本发明经过了大量的试验研究，发现了化合物(I)的晶型CS2、CS3、CS5和CS8，它们在溶解度、稳定性、熔点、引湿性、粒径、生物有效性以及加工性能、提纯作用、流动性、黏附性以及制剂中的稳定性和体外溶出等方面中的至少一方面存在优势，值得指出的是本发明提供的晶型制备方法简单，引湿性更低，粒径大小均一，并且具有良好的稳定性，为含化合物(I)的药物制剂的制备提供了更好的选择，对于化合物(I)药物开发具有非常重要的意义。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明主要目的是提供化合物(I)性质优异的多晶型及其制备方法和用途。

根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的晶型CS3(以下称作“晶型CS3”)，晶型CS3为无水物。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为20.5°±0.2°、15.4°±0.2°、22.3°±0.2°处有特征峰。

进一步的，所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.8°±0.2°、17.0°±0.2°、 17.9°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.9°±0.2°处均有特征峰。

进一步的，所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为8.4°±0.2°、5.1°±0.2°、 19.1°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。优选的，所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为8.4°±0.2°、5.1°±0.2°、19.1°±0.2°处均有特征峰。

非限制性地，所述晶型CS3的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为20.5°±0.2°、15.4°±0.2°、 22.3°±0.2°、7.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.9°±0.2°、8.4°±0.2°、5.1°±0.2°、19.1°±0.2°中的一处或二处或三处或四处或五处或六处或七处或八处或九处有特征峰。