[发明专利]包含抗-LAG3抗体、PD-1途径抑制剂和免疫治疗剂组合的组合物

说明书

本发明提供了一种用于临床治疗恶性肿瘤(例如晚期实体瘤)的方法，所述方法使用抗LAG‑3抗体，抗PD‑1抗体和免疫治疗剂的组合。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年5月30日提交的美国临时申请号62/512,618；和2017年6月1日提交的美国临时申请号62/513,812；的优先权，所述文献通过引用方式完整并入本文。

技术领域

本公开提供了用药物组合物治疗恶性肿瘤(例如，晚期实体瘤)的方法，所述药物组合物包含抗LAG-3抗体，PD-1途径抑制剂和免疫治疗剂的组合。

发明背景

人类癌症具有大量的遗传和表观遗传学改变，产生了免疫系统潜在地可识别的新抗原(Sjoblom等人，Science 314(5797)：268-274(2006))。由T和B淋巴细胞组成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有对多种肿瘤抗原作出反应的广泛能力和精湛的特异性。此外，免疫系统显示出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用自适应免疫系统的所有这些属性将使免疫疗法在所有癌症治疗方式中独树一臶。

直到最近，癌症免疫疗法已将大量精力集中在通过激活的效应细胞的过继转移，针对相关抗原的免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤免疫应答的方法上。但是，在过去的十年中，开发特定的免疫检查点途径抑制剂的深入努力已经开始提供新的免疫疗法来治疗癌症，包括开发结合并抑制CTLA-4的抗体(抗体)伊匹木单抗用于治疗晚期黑素瘤患者(Hodi等，N Engl J Med 363：711-723(2010))，以及开发例如纳武单抗和派姆单抗(之前是lambrolizumab；USAN Council Statement(2013))的抗体，其特异性结合程序性死亡-1(PD-1)受体并阻断抑制性PD-1/PD-1配体途径(Topalian等，N Engl J Med 366：2443-54(2012a)；Topalian等，Curr Opin Immunol 24：207-12(2012b)；Topalian等人，J Clin Oncol 32(10)：1020-30(2014)；Hamid等人，N EnglJ Med 369：134-144(2013))；Hamid和Carvajal，Expert Opin Biol Ther 13(6)：847-61(2013)；以及McDermott和Atkins，Cancer Med 2(5)：662-73(2013))。

然而，在肿瘤发展和肿瘤复发的情况下观察到的免疫耐受似乎是由各种T细胞负性性调节受体的共表达介导的，而不仅仅是从LAG-3中表达。来自慢性病毒感染模型(Blackburn等，Nat.Immunol 10：29-37(2009)，Grosso等，J.Clin.Invest.117：3383-3392(2007)和Lyford-Pike等，Cancer Res.73(6)：1733-41(2013))、敲除小鼠(Woo等人，CancerRes.72：917-927(2012)；Okazaki等人，J.Exp Med.208：395-407(2011)和Bettini等人，J.Immunol.187：3493-3498(2011))、肿瘤复发模型(Goding等人，J.Immunol.190(9)：4899-4909(2013))和在更有限的范围内的人类癌症患者(Matsuzaki等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA.107：7875-7880(2010)和Gandhi MK等，Blood 108：2280-2289(2006))的数据支持一种模型，其中连续暴露于抗原的T细胞通过称为“耗竭”的过程逐渐失活。耗竭的T细胞的特征在于T细胞负性调节受体(主要是CTLA-4，PD-1和LAG-3)的表达，其作用是限制细胞增殖、产生细胞因子和杀死靶细胞和/或增加Treg活性的能力。因此，包含抗PD-1抗体和抗LAG-3抗体的联合疗法在某些类型的癌症中具有有希望的结果(美国公开号2016/0222116A1)。